Gemcitabina/Cisplatino di prima linea +/- Avelumab nel carcinoma della vescica localmente avanzato o metastatico (GCISAVE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato e datato;
2. Maschio o femmina, età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato;
3. Carcinoma della vescica uroteliale localmente avanzato (qualsiasi T N2-3) o metastatico confermato istologicamente, idoneo al trattamento di prima linea (il precedente trattamento neoadiuvante o adiuvante deve essere stato somministrato e interrotto più di un anno prima);
4. Evidenza di malattia progressiva nei 6 mesi precedenti, documentata da TAC toracica e/o addominale o RM;
5. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1;
6. Indice di Karnofsky ≥ 70%;
7. Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (carcinoma vescicale uroteliale infiltrativo o metastasi) raccolto entro 12 mesi prima del Ciclo 1 Giorno 1;
8. Almeno 3 settimane dalla fine del precedente trattamento intravescicale locale (terapia con BCG o ameticina) con risoluzione di tutta la tossicità correlata al trattamento al grado ≤1 (NCI CTCAE 4.0);
9. Il trattamento locale palliativo è consentito se eseguito ≥ 2 settimane prima dell'ingresso nello studio per radioterapia, cimentoplastica o chirurgia minore e ≥ 4 settimane per chirurgia maggiore;

10. Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

    1. Conta assoluta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2000 cellule/mm3
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/mm3
    3. Piastrine ≥100 000 cellule/mm3
    4. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
    5. Livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore dell'intervallo normale (ULN) e livelli di AST e ALT ≤ 2,5 × ULN o livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN (per soggetti con documentata malattia metastatica al fegato).
    6. Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min
11. Le donne in età fertile devono avere un βHCG sierico negativo o un test di gravidanza sulle urine entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento; sia le donne che i pazienti sessualmente attivi (e le loro partner di sesso femminile) devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, uno dei quali è un metodo di barriera, o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio, per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di trattamento in studio;
12. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio;
13. Paziente affiliato ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso.

Criteri di esclusione:

1. Altre precedenti terapie di prima linea;
2. Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o ormonale concomitante per il trattamento del cancro; radioterapia focale meno di 14 giorni prima del primo giorno del primo ciclo;
3. Altri tumori maligni invasivi entro 3 anni (ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella); Sono ammissibili i pazienti con carcinoma prostatico a basso rischio (definito come stadio T1/T2a, punteggio di Gleason ≤ 7 e PSA ≤ 10 ng/mL) naïve al trattamento e sottoposti a sorveglianza attiva;
4. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore;
5. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC non trattate che richiedono un trattamento concomitante;
6. Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classification Class II) o grave aritmia che richiede farmaci;
7. insufficienza surrenalica incontrollata;
8. Malattia epatica cronica attiva;
9. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio;
10. Infezione attiva che richiede antibiotico sistemico;
11. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati;
12. Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC);
13. Chirurgia maggiore meno di 28 giorni prima del primo giorno del primo ciclo. Chirurgia minore meno di 14 giorni prima del primo giorno del primo ciclo;
14. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo;
15. Storia di immunodeficienza primaria;
16. Anamnesi di trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali;
17. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3);
18. Donne in gravidanza o in allattamento;
19. Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota;
20. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) indicante un'infezione acuta o cronica.