Primera línea de gemcitabina/cisplatino +/- avelumab en carcinoma de vejiga metastásico o localmente avanzado (GCISAVE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y fechado;
2. Hombre o mujer, edad ≥18 años al momento de la firma del consentimiento informado;
3. Carcinoma vesical urotelial metastásico o localmente avanzado (cualquier TN2-3) confirmado histológicamente, elegible para tratamiento de primera línea (el tratamiento previo neoadyuvante o adyuvante debe haber sido administrado y suspendido más de un año antes);
4. Evidencia de enfermedad progresiva en los 6 meses anteriores, documentada por tomografía computarizada o resonancia magnética de tórax y/o abdomen;
5. Enfermedad medible según RECIST 1.1;
6. índice de Karnofsky ≥ 70%;
7. Disponibilidad de una muestra tumoral representativa fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) (carcinoma de vejiga urotelial infiltrante o metástasis) recolectada dentro de los 12 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1;
8. Al menos 3 semanas desde el final del tratamiento intravesical local previo (terapia con BCG o ameticina) con resolución de toda la toxicidad relacionada con el tratamiento a grado ≤1 (NCI CTCAE 4.0);
9. Se permite el tratamiento paliativo local si se realiza ≥ 2 semanas antes del ingreso al estudio para radioterapia, cimentoplastia o cirugía menor, y ≥ 4 semanas para cirugía mayor;

10. Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

    1. Recuento absoluto de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000 células/mm3
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3
    3. Plaquetas ≥100 000 células/mm3
    4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    5. Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN) y niveles de AST y ALT ≤ 2,5 × ULN o niveles de AST y ALT ≤ 5 x ULN (para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado).
    6. Depuración de creatinina calculada ≥ 60 ml/min
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de βHCG en suero o en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento; Tanto las mujeres como los hombres sexualmente activos (y sus parejas femeninas) los pacientes deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos, uno de ellos un método de barrera, o abstenerse de la actividad sexual durante el estudio, durante al menos 3 meses después de la última administración de tratamiento del estudio;
12. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio;
13. Paciente afiliado a un sistema de seguridad social o beneficiario del mismo.

Criterio de exclusión:

1. Otro tratamiento previo de primera línea;
2. Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer; radioterapia focal menos de 14 días antes del primer día del primer ciclo;
3. Otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 3 años (excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama); Son elegibles los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo (definido como estadio T1/T2a, puntuación de Gleason ≤ 7 y PSA ≤ 10 ng/mL) que no hayan recibido tratamiento previo y estén bajo vigilancia activa;
4. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador;
5. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC no tratadas que requieren tratamiento concurrente;
6. Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular: accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York) o infarto de miocardio grave. arritmia que requiere medicación;
7. insuficiencia suprarrenal no controlada;
8. enfermedad hepática crónica activa;
9. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio;
10. Infección activa que requiere antibiótico sistémico;
11. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas;
12. Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada);
13. Cirugía mayor menos de 28 días antes del primer día del primer ciclo. Cirugía menor menos de 14 días antes del primer día del primer ciclo;
14. Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor;
15. Historia de inmunodeficiencia primaria;
16. Antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre;
17. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3);
18. Mujeres embarazadas o lactantes;
19. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido;
20. Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indica infección aguda o crónica.