Gemcitabin/Cisplatin +/- Avelumab der ersten Wahl bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Blasenkarzinom (GCISAVE)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung;
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einverständniserklärung;
3. Histologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (beliebiges T N2-3) oder metastasiertes Urothelblasenkarzinom, geeignet für Erstlinienbehandlung (vorherige neo-adjuvante oder adjuvante Behandlung muss vor mehr als einem Jahr gegeben und beendet worden sein);
4. Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung in den letzten 6 Monaten, dokumentiert durch Thorax- und/oder Abdominal-CT-Scan oder MRT;
5. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1;
6. Karnofsky-Index ≥ 70 %;
7. Verfügbarkeit einer repräsentativen Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorprobe (infiltratives Urothelblasenkarzinom oder Metastasen), die innerhalb von 12 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1 entnommen wurde;
8. Mindestens 3 Wochen seit dem Ende der vorherigen lokalen intravesikalen Behandlung (BCG-Therapie oder Ametycin) mit Abklingen aller behandlungsbedingten Toxizität auf Grad ≤ 1 (NCI CTCAE 4,0);
9. Eine palliative Lokalbehandlung ist zulässig, wenn sie ≥ 2 Wochen vor Studieneintritt für Strahlentherapie, Zementoplastik oder kleinere Operationen und ≥ 4 Wochen für größere Operationen durchgeführt wird;

10. Ausreichende Organfunktion im Sinne folgender Kriterien:

    1. Absolute Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2000 Zellen/mm3
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/mm3
    3. Blutplättchen ≥100 000 Zellen/mm3
    4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    5. Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und AST- und ALT-Spiegel ≤ 2,5 x ULN oder AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 x ULN (für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung).
    6. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer βHCG-Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen; Sowohl sexuell aktive Frauen als auch Männer (und ihre Partnerinnen) Patienten müssen zustimmen, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist, oder während der Studie für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung von auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten Studienbehandlung;
12. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten;
13. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist, oder dessen Begünstigter.

Ausschlusskriterien:

1. Andere vorherige Erstlinientherapie;
2. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung; fokale Strahlentherapie weniger als 14 Tage vor dem ersten Tag des ersten Zyklus;
3. Andere invasive Malignome innerhalb von 3 Jahren (mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust); Patienten mit Prostatakrebs mit niedrigem Risiko (definiert als Stadium T1/T2a, Gleason-Score ≤ 7 und PSA ≤ 10 ng/ml), die behandlungsnaiv sind und sich einer aktiven Überwachung unterziehen, sind geeignet;
4. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel;
5. symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder unbehandelte ZNS-Metastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern;
6. Klinisch signifikant (d.h. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association-Klassifizierung Klasse II) oder schwere kardiale Erkrankung Arrhythmie, die eine Medikation erfordert;
7. Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz;
8. Aktive chronische Lebererkrankung;
9. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden;
10. Aktive Infektion, die ein systemisches Antibiotikum erfordert;
11. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen;
12. Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation);
13. Größere Operation weniger als 28 Tage vor dem ersten Tag des ersten Zyklus. Kleinere Operation weniger als 14 Tage vor dem ersten Tag des ersten Zyklus;
14. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet;
15. Geschichte der primären Immunschwäche;
16. Geschichte der Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation;
17. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3);
18. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
19. Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom;
20. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.