Исследование по оценке фармакокинетики лемборексанта (E2006) и его метаболитов у субъектов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами

Критерии включения:

Критерии включения для всех участников:

• Участники мужского или женского пола в возрасте от 18 до 79 лет включительно на момент получения информированного согласия.
• Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 40 кг на квадратный метр включительно на скрининге
• Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола
• Некурящие или курильщики, выкуривающие не более 20 сигарет в день.
• Для когорт A и B: стабильное (без каких-либо изменений в статусе заболевания в течение как минимум 60 дней до скрининга исследования) печеночная недостаточность, соответствующая классификации Чайлд-Пью A или B, соответственно, и подтвержденная анамнезом и физикальным обследованием.
• Для когорты C: здоровые участники соответствовали участникам с печеночной недостаточностью по возрасту (±10 лет), полу и ИМТ (±20%), а также по отсутствию клинически значимых отклонений от нормы в анамнезе, физикальном обследовании, электрокардиограмме. (ЭКГ) и клинические лабораторные определения

Критерий исключения:

Критерии исключения для всех участников:

• Женщины, кормящие грудью или беременные во время скрининга или исходного уровня
• Женщины детородного возраста, которые не использовали высокоэффективный метод контрацепции в течение 28 дней до включения в исследование или не согласились использовать утвержденный метод контрацепции за 28 дней до включения в исследование, на протяжении всего периода исследования и в течение 28 дней. после прекращения приема исследуемого препарата. Утвержденные (высокоэффективные) методы контрацепции для этого исследования включали как минимум один из следующих: 1. Полное воздержание (если это был их предпочтительный и обычный образ жизни); 2. Внутриматочная спираль или внутриматочная гормоно-высвобождающая система (ВМС); 3. Метод двойного барьера контрацепции, такой как презерватив плюс диафрагма со спермицидом; 4. Противозачаточный имплантат; 5. Пероральный контрацептив (с дополнительным барьерным методом). Участник должен принимать стабильную дозу одного и того же перорального контрацептива в течение как минимум 28 дней до приема, на протяжении всего исследования и в течение 28 дней после прекращения приема исследуемого препарата; 6. Наличие вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией. (Примечание: все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (т. лигирование, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы).
• Известно, что он положительный на вирус иммунодефицита человека.
• В настоящее время включен в другое клиническое исследование или использовал какой-либо исследуемый препарат или устройство в течение 4 недель или 5-кратного периода полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше) до получения информированного согласия.
• Получение продуктов крови в течение 4 недель, или донорство крови в течение 8 недель, или донорство плазмы в течение 1 недели после введения дозы до выписки из исследования.
• Прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный, в течение 4 недель до приема препарата до выписки из исследования.
• Прием пищевых добавок (включая растительные препараты), продуктов или напитков, которые могут влиять на фермент цитохром P3A (например, алкоголь, грейпфрут, грейпфрутовый сок, напитки, содержащие грейпфрут, яблочный или апельсиновый сок, овощи семейства горчично-зеленых [например, капуста, брокколи, кресс-салат, листовая капуста, кольраби, брюссельская капуста, горчица] и мясо на углях) в течение 1 недели перед приемом до выписки из исследования
• Прием напитков, пищи или других продуктов, содержащих кофеин, в течение 24 часов до и 48 часов после приема лемборексанта.
• Занятия тяжелыми физическими упражнениями (например, перемещение больших громоздких предметов, занятия бодибилдингом) в течение 2 недель до регистрации до выписки из исследования
• Клинически значимая лекарственная или пищевая аллергия в анамнезе или в настоящее время наблюдается выраженная сезонная аллергия.
• Удлиненный интервал QT/скорректированный интервал QT (QTc) (QTc > 480 миллисекунд), продемонстрированный на ЭКГ при скрининге или исходном уровне (день -1)
• Любая серьезная операция в течение 4 недель после введения исследуемого препарата
• Любые операции на органах брюшной полости в анамнезе, которые могут повлиять на фармакокинетику лемборексанта (например, гепатэктомия, нефрэктомия, резекция органов пищеварения)
• Непереносимость пероральных препаратов
• Неспособность переносить венозный доступ и/или венепункцию
• Нежелание соблюдать требования исследования или, по мнению исследователя, маловероятно, что исследование будет завершено

Дополнительные критерии исключения для участников с печеночной недостаточностью (группы A и B):

В дополнение к критериям исключения, перечисленным выше для всех участников, будут использоваться другие стандартные критерии исключения для участников с печеночной недостаточностью. К ним относятся:

• Любое серьезное острое заболевание (например, новые состояния или обострение ранее существовавших состояний) в течение 8 недель после введения дозы
• Медицинские состояния, которые не поддаются адекватному и стабильному контролю при приеме стабильных доз лекарственных препаратов или которые, по клиническому мнению главного исследователя, могут мешать процедурам исследования или безопасности участников в течение 4 недель до введения дозы (например, психические расстройства и расстройства желудочно-кишечного тракта). , почки, дыхательная система, эндокринная система, гематологическая система, неврологическая система или сердечно-сосудистая система, или участники с врожденными аномалиями обмена веществ)
• Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка в анамнезе в течение последних 6 месяцев, если только участник не завершил курс эндоскопической терапии с соответствующей документацией (например, отчетом эндоскопии) об успешной абляции варикозно расширенных вен пищевода; участники с варикозным расширением вен пищевода могут быть включены, если в течение последних 6 месяцев не было кровотечения или если они получали адекватное лечение с помощью абляционной терапии, как указано выше.
• Спонтанный бактериальный перитонит в течение 3 месяцев после приема
• Лечение плазмаферезом в течение 6 месяцев после введения дозы
• Первичные холестатические заболевания печени (например, первичный билиарный цирроз или первичный склерозирующий холангит)
• Текущая или недавняя (в течение 3 месяцев до скрининга) тяжелая желудочно-кишечная болезнь в анамнезе, кроме вторичных по отношению к печеночной недостаточности.
• Аутоиммунное заболевание печени
• Активный алкогольный гепатит, определяемый клинически или гистологически
• Гепатома или метастатическое заболевание печени в анамнезе
• Наличие выраженного асцита или отека
• Наличие гепатопульмонального синдрома или гидроторакса или гепаторенального синдрома
• Известный выраженный геморрагический диатез, который может исключить множественные венепункции (международный коэффициент нормализации >2,5)
• Клиренс креатинина
• Стандартная терапия/сопутствующая терапия участника при заболеваниях, связанных с циррозом печени, не оставалась стабильной/неизменной в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• История наркотической или алкогольной зависимости или злоупотребления в течение 4 недель до скрининга, или те, у кого положительный анализ мочи на наркотики или тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе при скрининге или исходном уровне, если причиной положительного результата скрининга мочи не является назначенное лекарство от основного состояния.

Дополнительные критерии исключения для здоровых участников (группа C):

В дополнение к критериям исключения, перечисленным выше для всех участников, будут использоваться другие стандартные критерии исключения для здоровых участников исследований фазы 1. К ним относятся:

• Наличие активного заболевания печени или острого повреждения печени, на что указывает (1) отклонение от нормы функционального теста печени или (2) клинические или лабораторные признаки активного вирусного гепатита (включая B и C, что подтверждается положительной серологией при скрининге)
• Клинически значимое заболевание в течение 4 недель до введения дозы, которое требует лечения или может повлиять на исход исследования; например, психические расстройства и расстройства желудочно-кишечного тракта, печени, почек, дыхательной системы, эндокринной системы, гематологической системы, нервной системы или сердечно-сосудистой системы, или участники с врожденными аномалиями обмена веществ
• Любые отклонения от нормы, обнаруженные на основании физического осмотра, оценки основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ или результатов лабораторных исследований, которые требуют лечения или последующего клинического наблюдения на основании мнения исследователя.
• Расстройство, связанное с употреблением наркотиков или алкоголя, в анамнезе в течение 2 лет до скрининга, или те, у кого положительный тест мочи на наркотики или тест на алкоголь с помощью алкотестера на скрининге или исходном уровне
• Использование любых рецептурных препаратов в течение 4 недель до дозирования до выписки из исследования
• Прием любых безрецептурных лекарств в течение 2 недель до дозирования до выписки из исследования.