Estudo para avaliar a farmacocinética do lemborexant (E2006) e seus metabólitos em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada em comparação com indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão para todos os participantes:

• Participantes do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 79 anos, inclusive, no momento do consentimento informado
• Índice de Massa Corporal (IMC) entre 18 e 40 quilos por metro quadrado, inclusive, na Triagem
• Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo
• Não fumantes ou fumantes que fumam 20 cigarros ou menos por dia
• Para as Coortes A e B: comprometimento hepático estável (sem qualquer alteração no estado da doença por pelo menos 60 dias antes da triagem do estudo) em conformidade com a classificação A ou B de Child-Pugh, respectivamente, e documentado por histórico médico e exame físico
• Para a Coorte C: participantes saudáveis ​​pareados com participantes com insuficiência hepática em relação à idade (±10 anos), sexo e IMC (±20%) e conforme determinado por nenhum desvio clinicamente significativo do normal na história médica, exame físico, eletrocardiograma (ECG) e determinações laboratoriais clínicas

Critério de exclusão:

Critérios de exclusão para todos os participantes:

• Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base
• Mulheres com potencial para engravidar que não usaram um método contraceptivo altamente eficaz 28 dias antes da entrada no estudo ou que não concordaram em usar um método contraceptivo aprovado 28 dias antes da entrada no estudo, durante todo o período do estudo e por 28 dias após a descontinuação do medicamento em estudo. Métodos de contracepção aprovados (altamente eficazes) para este estudo incluíram pelo menos um dos seguintes: 1. Abstinência total (se fosse seu estilo de vida preferido e habitual); 2. Um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU); 3. Um método anticoncepcional de barreira dupla, como preservativo mais diafragma com espermicida; 4. Um implante contraceptivo; 5. Um contraceptivo oral (com método de barreira adicional). O participante deve ter tomado uma dose estável do mesmo produto anticoncepcional oral por pelo menos 28 dias antes da dosagem, durante o estudo e por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo; 6. Ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada. (Observação: todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (ou seja, laqueadura tubária bilateral ligadura, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração).
• Conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana
• Atualmente inscrito em outro estudo clínico ou usado qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas ou 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental (o que for mais longo), antes do consentimento informado
• Recebimento de hemoderivados dentro de 4 semanas, ou doação de sangue dentro de 8 semanas, ou doação de plasma dentro de 1 semana após a dosagem até a alta do estudo
• Ingestão de preparações à base de ervas contendo Erva de São João dentro de 4 semanas antes da dosagem até a alta do estudo
• Ingestão de suplementos nutricionais (incluindo preparações à base de ervas), alimentos ou bebidas que possam afetar a enzima do citocromo P3A (por exemplo, álcool, toranja, suco de toranja, bebidas contendo toranja, suco de maçã ou laranja, vegetais da família da mostarda [por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve de Bruxelas, mostarda] e carnes grelhadas) dentro de 1 semana antes da dosagem até a alta do estudo
• Ingestão de bebidas, alimentos ou outros produtos que contenham cafeína de 24 horas antes até 48 horas após a administração de lemborexant
• Envolvimento em exercícios extenuantes (por exemplo, mover itens grandes e volumosos, musculação) dentro de 2 semanas antes do check-in até a alta do estudo
• Histórico de alergias clinicamente significativas a medicamentos ou alimentos, ou está apresentando alergias sazonais significativas no momento
• Um intervalo QT prolongado/QT corrigido (QTc) (QTc >480 milissegundos) demonstrado no ECG na triagem ou linha de base (Dia -1)
• Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a administração do medicamento do estudo
• Qualquer história de cirurgia abdominal que possa afetar a farmacocinética do lemborexant (por exemplo, hepatectomia, nefrectomia, ressecção de órgãos digestivos)
• Incapacidade de tolerar medicação oral
• Incapacidade de tolerar acesso venoso e/ou punção venosa
• Recusar-se a cumprir os requisitos do estudo, ou na opinião do investigador, provavelmente não concluirá o estudo

Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes com Insuficiência Hepática (Coortes A e B):

Além dos critérios de exclusão listados acima para todos os participantes, outros critérios de exclusão padrão para participantes com insuficiência hepática serão usados. Esses incluem:

• Qualquer doença médica aguda significativa (como novas condições ou exacerbação de condições pré-existentes) dentro de 8 semanas após a administração
• Condições médicas que não são controladas de forma adequada e estável com doses estáveis ​​de medicamentos ou que, na opinião clínica do Investigador Principal, podem interferir nos procedimentos do estudo ou na segurança do participante dentro de 4 semanas antes da dosagem (por exemplo, distúrbios psiquiátricos e distúrbios do trato gastrointestinal , rim, sistema respiratório, sistema endócrino, sistema hematológico, sistema neurológico ou sistema cardiovascular, ou participantes que tenham uma anormalidade congênita no metabolismo)
• História de sangramento de varizes esofágicas e gástricas nos últimos 6 meses, a menos que o participante tenha concluído um curso de terapia endoscópica com a documentação apropriada (por exemplo, relatório de endoscopia) de ablação bem-sucedida de varizes esofágicas; participantes com varizes esofágicas podem ser incluídos se não sangrarem nos últimos 6 meses ou tiverem sido tratados adequadamente por terapia de ablação, conforme especificado acima.
• Peritonite bacteriana espontânea dentro de 3 meses após a administração
• Tratamento com plasmaférese dentro de 6 meses após a administração
• Principalmente doenças hepáticas colestáticas (por exemplo, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante primária)
• Histórico atual ou recente (dentro de 3 meses antes da triagem) de doença gastrointestinal significativa, exceto secundária a insuficiência hepática
• Doença hepática autoimune
• Hepatite alcoólica ativa determinada clinicamente ou por histologia
• História de hepatoma ou doença metastática do fígado
• Presença de ascite grave ou edema
• Presença de síndrome hepatopulmonar ou hidrotórax, ou síndrome hepatorrenal
• Diátese hemorrágica significativa conhecida que pode impedir punções venosas múltiplas (taxa de normalização internacional > 2,5)
• Depuração de creatinina
• A terapia padrão/medicação concomitante do participante para doenças relacionadas à cirrose não permaneceu estável/inalterada por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• História de dependência ou abuso de drogas ou álcool dentro de 4 semanas antes da triagem, ou aqueles que têm um teste de drogas na urina ou teste de álcool no ar expirado positivo na triagem ou na linha de base, a menos que um medicamento prescrito para a condição subjacente seja a causa da triagem de urina positiva

Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes Saudáveis ​​(Coorte C):

Além dos critérios de exclusão listados acima para todos os participantes, outros critérios de exclusão padrão para participantes saudáveis ​​nos estudos de Fase 1 serão usados. Esses incluem:

• Presença de doença hepática ativa ou lesão hepática aguda, conforme indicado por (1) um teste de função hepática anormal ou (2) sinais clínicos ou laboratoriais de hepatite viral ativa (incluindo B e C, conforme demonstrado por sorologia positiva na triagem)
• Doença clinicamente significativa, dentro de 4 semanas antes da dosagem, que requer tratamento médico ou pode influenciar o resultado do estudo; por exemplo, distúrbios psiquiátricos e distúrbios do trato gastrointestinal, fígado, rim, sistema respiratório, sistema endócrino, sistema hematológico, sistema neurológico ou sistema cardiovascular, ou participantes que apresentam uma anormalidade congênita no metabolismo
• Qualquer achado anormal com base no exame físico, avaliação dos sinais vitais, ECG ou resultados de exames laboratoriais que requeiram tratamento ou acompanhamento clínico com base na opinião do investigador
• História de transtorno por uso de drogas ou álcool nos 2 anos anteriores à triagem, ou aqueles que têm um teste de drogas na urina positivo ou teste de álcool no bafômetro na triagem ou linha de base
• Uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 4 semanas antes da dosagem até a alta do estudo
• Ingestão de qualquer medicamento de venda livre dentro de 2 semanas antes da dosagem até a alta do estudo