Estudio para evaluar la farmacocinética de lemborexant (E2006) y sus metabolitos en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada en comparación con sujetos sanos

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para todos los participantes:

• Participantes masculinos o femeninos, de 18 a 79 años inclusive, en el momento del consentimiento informado
• Índice de Masa Corporal (IMC) entre 18 y 40 kilogramos por metro cuadrado, inclusive, en la Selección
• Acuerdo voluntario para proporcionar consentimiento informado por escrito, y la voluntad y capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
• No fumadores o fumadores que fuman 20 cigarrillos o menos por día
• Para las cohortes A y B: insuficiencia hepática estable (sin ningún cambio en el estado de la enfermedad durante al menos 60 días antes de la selección del estudio) conforme a la clasificación A o B de Child-Pugh, respectivamente, y documentada por la historia clínica y un examen físico
• Para la cohorte C: participantes sanos emparejados con participantes con insuficiencia hepática con respecto a la edad (±10 años), el sexo y el IMC (±20 %), y según lo determinado por una desviación clínicamente significativa de lo normal en el historial médico, examen físico, electrocardiograma (ECG) y determinaciones de laboratorio clínico

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión para todos los participantes:

• Mujeres que están amamantando o embarazadas en la selección o al inicio
• Mujeres en edad fértil que no usaron un método anticonceptivo altamente efectivo dentro de los 28 días antes del ingreso al estudio, o que no aceptaron usar un método anticonceptivo aprobado desde los 28 días antes del ingreso al estudio, durante todo el período del estudio y durante 28 días después de la suspensión del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aprobados (altamente efectivos) para este estudio incluyeron al menos uno de los siguientes: 1. Abstinencia total (si fuera su estilo de vida preferido y habitual); 2. Un dispositivo intrauterino o sistema liberador de hormonas intrauterino (IUS); 3. Un método anticonceptivo de doble barrera, como condón más diafragma con espermicida; 4. Un implante anticonceptivo; 5. Un anticonceptivo oral (con método de barrera adicional). El participante debe haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo oral durante al menos 28 días antes de la dosificación, durante todo el estudio y durante 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio; 6. Tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada. (Nota: todas las mujeres se considerarán en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, tubárica bilateral). ligadura, histerectomía total u ovariectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación).
• Conocido por ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana
• Actualmente inscrito en otro estudio clínico o utilizado cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas, o 5 veces la vida media del fármaco en investigación (lo que sea más largo), antes del consentimiento informado
• Recepción de hemoderivados en el plazo de 4 semanas, o donación de sangre en el plazo de 8 semanas, o donación de plasma en el plazo de 1 semana desde la dosificación hasta el alta del estudio
• Ingesta de preparaciones a base de hierbas que contengan hierba de San Juan en las 4 semanas anteriores a la dosificación hasta el alta del estudio
• Ingesta de suplementos nutricionales (incluidas las preparaciones a base de hierbas), alimentos o bebidas que pueden afectar la enzima citocromo P3A (p. ej., alcohol, toronja, jugo de toronja, bebidas que contienen toronja, jugo de manzana o naranja, verduras de la familia de las hojas de mostaza [p. ej., col rizada, brócoli, berros, col rizada, colinabo, coles de Bruselas, mostaza] y carnes a la brasa) dentro de 1 semana antes de la dosificación hasta el alta del estudio
• Ingesta de bebidas, alimentos u otros productos que contengan cafeína desde 24 horas antes hasta 48 horas después de la dosificación con lemborexant
• Participación en ejercicio extenuante (p. ej., mover artículos grandes y voluminosos, culturismo) dentro de las 2 semanas anteriores al registro hasta el alta del estudio
• Historial de alergias clínicamente significativas a medicamentos o alimentos, o está experimentando actualmente alergias estacionales significativas
• Un intervalo QT prolongado/QT corregido (QTc) (QTc >480 milisegundos) demostrado en el ECG en la selección o al inicio (Día -1)
• Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio
• Cualquier antecedente de cirugía abdominal que pueda afectar la farmacocinética de lemborexant (p. ej., hepatectomía, nefrectomía, resección de órganos digestivos)
• Incapacidad para tolerar la medicación oral.
• Incapacidad para tolerar el acceso venoso y/o la venopunción
• No está dispuesto a cumplir con los requisitos del estudio o, en opinión del investigador, es probable que no complete el estudio.

Criterios de exclusión adicionales para participantes con insuficiencia hepática (cohortes A y B):

Además de los criterios de exclusión enumerados anteriormente para todos los participantes, se utilizarán otros criterios de exclusión estándar para participantes con insuficiencia hepática. Éstas incluyen:

• Cualquier enfermedad médica aguda significativa (como condiciones nuevas o exacerbación de condiciones preexistentes) dentro de las 8 semanas posteriores a la dosificación
• Afecciones médicas que no se controlan de manera adecuada y estable con dosis estables de medicamentos o que, según la opinión clínica del investigador principal, pueden interferir con los procedimientos del estudio o la seguridad de los participantes dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación (p. ej., trastornos psiquiátricos y trastornos del tracto gastrointestinal , riñón, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema hematológico, sistema neurológico o sistema cardiovascular, o participantes que tienen una anomalía congénita en el metabolismo)
• Historial de sangrado por várices esofágicas y gástricas en los últimos 6 meses, a menos que el participante haya completado un curso de terapia endoscópica con la documentación adecuada (p. ej., informe de endoscopia) de ablación exitosa de várices esofágicas; los participantes con várices esofágicas pueden incluirse si no han tenido sangrado en los últimos 6 meses o han sido tratados adecuadamente con terapia de ablación, como se especificó anteriormente.
• Peritonitis bacteriana espontánea dentro de los 3 meses posteriores a la administración
• Tratamiento con plasmaféresis dentro de los 6 meses posteriores a la dosificación
• Enfermedades hepáticas principalmente colestásicas (p. ej., cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria)
• Antecedentes actuales o recientes (dentro de los 3 meses previos a la selección) de enfermedad gastrointestinal significativa distinta de la secundaria a insuficiencia hepática
• Enfermedad hepática autoinmune
• Hepatitis alcohólica activa determinada clínicamente o por histología
• Antecedentes de hepatoma o enfermedad metastásica del hígado.
• Presencia de ascitis severa o edema
• Presencia de síndrome hepatopulmonar o hidrotórax, o síndrome hepatorrenal
• Diátesis hemorrágica importante conocida que podría impedir múltiples venopunciones (índice de normalización internacional > 2,5)
• Aclaramiento de creatinina
• La terapia estándar/la medicación concomitante del participante para enfermedades relacionadas con la cirrosis no ha permanecido estable/sin cambios durante al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Historial de dependencia o abuso de drogas o alcohol dentro de las 4 semanas previas a la prueba de detección, o aquellos que tienen una prueba de detección de drogas en orina o prueba de alcohol en aliento positiva en la prueba de detección o al inicio, a menos que un medicamento recetado para la afección subyacente sea la causa de la prueba de orina positiva

Criterios de exclusión adicionales para participantes sanos (cohorte C):

Además de los criterios de exclusión enumerados anteriormente para todos los participantes, se utilizarán otros criterios de exclusión estándar para participantes sanos en los estudios de fase 1. Éstas incluyen:

• Presencia de enfermedad hepática activa o lesión hepática aguda, según lo indicado por (1) una prueba de función hepática anormal, o (2) signos clínicos o de laboratorio de hepatitis viral activa (incluidos B y C, según lo demostrado por serología positiva en la selección)
• Enfermedad clínicamente significativa, dentro de las 4 semanas previas a la dosificación, que requiera tratamiento médico o pueda influir en el resultado del estudio; por ejemplo, trastornos psiquiátricos y trastornos del tracto gastrointestinal, hígado, riñón, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema hematológico, sistema neurológico o sistema cardiovascular, o participantes que tienen una anomalía congénita en el metabolismo
• Cualquier hallazgo anormal basado en el examen físico, la evaluación de los signos vitales, el ECG o los resultados de las pruebas de laboratorio que requieren tratamiento o seguimiento clínico según la opinión del investigador.
• Historial de trastorno por consumo de drogas o alcohol dentro de los 2 años anteriores a la selección, o aquellos que tienen una prueba de detección de drogas en orina o una prueba de alcohol en el alcoholímetro positivas en la selección o al inicio
• Uso de cualquier medicamento recetado dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación hasta el alta del estudio
• Ingesta de cualquier medicamento de venta libre dentro de las 2 semanas anteriores a la dosificación hasta el alta del estudio