Studio per valutare la farmacocinetica di Lemborexant (E2006) e dei suoi metaboliti in soggetti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti sani

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per tutti i partecipanti:

• Partecipanti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 79 anni inclusi, al momento del consenso informato
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 40 chilogrammi per metro quadrato, inclusi, allo Screening
• Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
• Non fumatori o fumatori che fumano 20 sigarette o meno al giorno
• Per le coorti A e B: compromissione epatica stabile (senza alcun cambiamento nello stato della malattia per almeno 60 giorni prima dello screening dello studio) conforme alla classificazione Child-Pugh A o B, rispettivamente, e documentata dall'anamnesi e da un esame fisico
• Per la coorte C: partecipanti sani abbinati a partecipanti con compromissione epatica per quanto riguarda età (±10 anni), sesso e indice di massa corporea (±20%) e come determinato da nessuna deviazione clinicamente significativa dal normale nella storia medica, esame fisico, elettrocardiogramma (ECG) e determinazioni cliniche di laboratorio

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per tutti i partecipanti:

• Donne che allattano o sono incinte allo screening o al basale
• Donne in età fertile che non hanno utilizzato un metodo contraccettivo altamente efficace entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio o che non hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo approvato da 28 giorni prima dell'ingresso nello studio, durante l'intero periodo di studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi approvati (altamente efficaci) per questo studio includevano almeno uno dei seguenti: 1. Astinenza totale (se era il loro stile di vita preferito e abituale); 2. Un dispositivo intrauterino o un sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); 3. Un metodo contraccettivo a doppia barriera come preservativo più diaframma con spermicida; 4. Un impianto contraccettivo; 5. Un contraccettivo orale (con metodo di barriera aggiuntivo). - Il partecipante deve aver assunto una dose stabile dello stesso contraccettivo orale per almeno 28 giorni prima della somministrazione, durante lo studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio; 6. Avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata. (Nota: tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (amenorreica da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad es. legatura, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione).
• Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana
• Attualmente iscritto a un altro studio clinico o utilizzato qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 4 settimane o 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale (a seconda di quale dei due sia più lungo), prima del consenso informato
• Ricezione di emoderivati ​​entro 4 settimane o donazione di sangue entro 8 settimane o donazione di plasma entro 1 settimana dalla somministrazione fino alla dimissione dallo studio
• Assunzione di preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni entro 4 settimane prima della somministrazione fino alla dimissione dallo studio
• Assunzione di supplementi nutrizionali (incluse le preparazioni a base di erbe), alimenti o bevande che possono influenzare l'enzima del citocromo P3A (ad es. broccoli, crescione, cavolo cappuccio, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles, senape] e carni alla griglia) entro 1 settimana prima della somministrazione fino alla dimissione dallo studio
• Assunzione di bevande, cibo o altri prodotti che contengono caffeina da 24 ore prima fino a 48 ore dopo la somministrazione di lemborexant
• Impegno in un intenso esercizio fisico (ad esempio, spostamento di oggetti voluminosi, bodybuilding) entro 2 settimane prima del check-in fino alla dimissione dallo studio
• Storia di allergie a farmaci o alimenti clinicamente significative o sta attualmente vivendo allergie stagionali significative
• Intervallo QT prolungato/QT corretto (QTc >480 millisecondi) dimostrato all'ECG allo screening o al basale (giorno -1)
• Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi storia di chirurgia addominale che possa influenzare la farmacocinetica di lemborexant (ad es. epatectomia, nefrectomia, resezione dell'organo digestivo)
• Incapacità di tollerare farmaci per via orale
• Incapacità di tollerare l'accesso venoso e/o il prelievo venoso
• Non disposto a rispettare i requisiti dello studio, o secondo l'opinione dello sperimentatore, è improbabile che completi lo studio

Ulteriori criteri di esclusione per i partecipanti con compromissione epatica (coorti A e B):

Oltre ai criteri di esclusione sopra elencati per tutti i partecipanti, verranno utilizzati altri criteri di esclusione standard per i partecipanti con compromissione epatica. Questi includono:

• Qualsiasi malattia medica acuta significativa (come nuove condizioni o esacerbazione di condizioni preesistenti) entro 8 settimane dalla somministrazione
• Condizioni mediche che non sono adeguatamente e stabilmente controllate con dosi stabili di farmaci o che, secondo l'opinione clinica del ricercatore principale, possono interferire con le procedure dello studio o la sicurezza dei partecipanti entro 4 settimane prima della somministrazione (ad esempio, disturbi psichiatrici e disturbi del tratto gastrointestinale , rene, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema ematologico, sistema neurologico o sistema cardiovascolare, o partecipanti che hanno un'anomalia congenita nel metabolismo)
• Storia di sanguinamento da varici esofagee e gastriche negli ultimi 6 mesi a meno che il partecipante non abbia completato un ciclo di terapia endoscopica con la documentazione appropriata (ad es. Rapporto endoscopico) di ablazione riuscita delle varici esofagee; i partecipanti con varici esofagee possono essere inclusi se non hanno sanguinato negli ultimi 6 mesi o sono stati trattati adeguatamente con terapia ablativa, come sopra specificato.
• Peritonite batterica spontanea entro 3 mesi dalla somministrazione
• Trattamento con plasmaferesi entro 6 mesi dalla somministrazione
• Malattie epatiche principalmente colestatiche (ad esempio, cirrosi biliare primitiva o colangite sclerosante primitiva)
• Anamnesi attuale o recente (entro 3 mesi prima dello screening) di malattia gastrointestinale significativa diversa da quella secondaria a compromissione epatica
• Malattia epatica autoimmune
• Epatite alcolica attiva determinata clinicamente o istologicamente
• Storia di epatoma o malattia metastatica del fegato
• Presenza di grave ascite o edema
• Presenza di sindrome epatopolmonare o idrotorace o sindrome epatorenale
• Diatesi emorragica significativa nota che potrebbe precludere più punture venose (rapporto di normalizzazione internazionale > 2,5)
• Clearance della creatinina
• La terapia standard/farmaco concomitante del partecipante per le malattie correlate alla cirrosi non è rimasta stabile/invariata per almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol nelle 4 settimane precedenti lo screening, o coloro che hanno un test antidroga delle urine positivo o un test dell'alcol respiratorio allo screening o al basale a meno che un farmaco prescritto per la condizione di base sia la causa dello screening delle urine positivo

Criteri di esclusione aggiuntivi per partecipanti sani (Coorte C):

Oltre ai criteri di esclusione sopra elencati per tutti i partecipanti, verranno utilizzati altri criteri di esclusione standard per i partecipanti sani negli studi di Fase 1. Questi includono:

• Presenza di malattia epatica attiva o danno epatico acuto, come indicato da (1) un test di funzionalità epatica anormale o (2) segni clinici o di laboratorio di epatite virale attiva (compresi B e C, come dimostrato dalla sierologia positiva allo Screening)
• Malattia clinicamente significativa, entro 4 settimane prima della somministrazione, che richiede un trattamento medico o può influenzare l'esito dello studio; ad esempio, disturbi psichiatrici e disturbi del tratto gastrointestinale, fegato, reni, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema ematologico, sistema neurologico o sistema cardiovascolare, o partecipanti che hanno un'anomalia congenita nel metabolismo
• Qualsiasi risultato anomalo basato su esame fisico, valutazione dei segni vitali, ECG o risultati di test di laboratorio che richiedono un trattamento o un follow-up clinico basato sull'opinione dello sperimentatore
• Storia di disturbo da uso di droghe o alcol nei 2 anni precedenti lo screening, o coloro che hanno un test antidroga sulle urine positivo o un test alcolico con etilometro allo screening o al basale
• Uso di qualsiasi farmaco prescritto entro 4 settimane prima della somministrazione fino alla dimissione dallo studio
• Assunzione di qualsiasi farmaco da banco entro 2 settimane prima della somministrazione fino alla dimissione dallo studio