Studie for å evaluere farmakokinetikken til Lemborexant (E2006) og dens metabolitter hos personer med lett og moderat nedsatt leverfunksjon sammenlignet med friske personer

Inklusjonskriterier:

Inkluderingskriterier for alle deltakere:

• Mannlige eller kvinnelige deltakere, i alderen 18 til 79, inklusive, på tidspunktet for informert samtykke
• Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 40 kilo per kvadratmeter, inkludert, ved screening
• Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke, og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen
• Ikke-røykere eller røykere som røyker 20 sigaretter eller mindre per dag
• For kohorter A og B: stabil (uten endring i sykdomsstatus i minst 60 dager før studiescreening) nedsatt leverfunksjon som samsvarer med henholdsvis Child-Pugh klassifisering A eller B, og dokumentert ved medisinsk historie og en fysisk undersøkelse
• For kohort C: friske deltakere matchet med deltakere med nedsatt leverfunksjon med hensyn til alder (±10 år), kjønn og BMI (±20%), og som bestemt av ingen klinisk signifikant avvik fra normalen i sykehistorien, fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG), og kliniske laboratoriebestemmelser

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier for alle deltakere:

• Kvinner som ammer eller er gravide ved screening eller baseline
• Kvinner i fertil alder som ikke brukte en svært effektiv prevensjonsmetode innen 28 dager før studiestart, eller som ikke gikk med på å bruke en godkjent prevensjonsmetode fra 28 dager før studiestart, gjennom hele studieperioden og i 28 dager etter seponering av studiemedisin. Godkjente (svært effektive) prevensjonsmetoder for denne studien inkluderte minst ett av følgende: 1. Total avholdenhet (hvis det var deres foretrukne og vanlige livsstil); 2. En intrauterin enhet eller intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); 3. En dobbelbarriere prevensjonsmetode som kondom pluss diafragma med spermicid; 4. Et prevensjonsimplantat; 5. Et oralt prevensjonsmiddel (med ekstra barrieremetode). Deltakeren må ha vært på en stabil dose av det samme orale prevensjonsproduktet i minst 28 dager før dosering, gjennom hele studien og i 28 dager etter seponering av studiemedikamentet; 6. Få en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi. (Merk: Alle kvinner vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale (amenoréiske i minst 12 påfølgende måneder, i passende aldersgruppe, og uten annen kjent eller mistenkt årsak) eller har blitt sterilisert kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alt med operasjon minst 1 måned før dosering).
• Kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus
• For tiden registrert i en annen klinisk studie eller brukt et undersøkelseslegemiddel eller utstyr innen 4 uker, eller 5 ganger halveringstiden til undersøkelseslegemidlet (det som er lengst), før informert samtykke
• Mottak av blodprodukter innen 4 uker, eller donasjon av blod innen 8 uker, eller donasjon av plasma innen 1 uke etter dosering frem til studieutskrivning
• Inntak av urtepreparater som inneholder johannesurt innen 4 uker før dosering inntil studieutskrivning
• Inntak av kosttilskudd (inkludert urtepreparater), mat eller drikke som kan påvirke cytokrom P3A-enzymet (f.eks. alkohol, grapefrukt, grapefruktjuice, grapefruktholdige drikker, eple- eller appelsinjuice, grønnsaker fra sennepsgrønnfamilien [f.eks. grønnkål, brokkoli, brønnkarse, collard greener, kålrabi, rosenkål, sennep] og grillet kjøtt) innen 1 uke før dosering til studieutskrivning
• Inntak av drikkevarer, mat eller andre produkter som inneholder koffein fra 24 timer før til 48 timer etter dosering med lemborexant
• Engasjement i anstrengende trening (f.eks. flytting av store klumpete gjenstander, kroppsbygging) innen 2 uker før innsjekking frem til studieutskrivning
• Historie med klinisk signifikante legemiddel- eller matallergier, eller opplever for tiden betydelige sesongmessige allergier
• Et forlenget QT/korrigert QT (QTc) intervall (QTc >480 millisekunder) demonstrert på EKG ved screening eller baseline (dag -1)
• Enhver større operasjon innen 4 uker etter administrering av studiemedisin
• Enhver historie med abdominal kirurgi som kan påvirke farmakokinetikken til lemborexant (f.eks. hepatektomi, nefrektomi, reseksjon av fordøyelsesorganer)
• Manglende evne til å tolerere orale medisiner
• Manglende evne til å tolerere venøs tilgang og/eller venepunktur
• Uvillig til å etterleve studiekravene, eller etter etterforskerens mening, vil sannsynligvis ikke fullføre studien

Ytterligere eksklusjonskriterier for deltakere med nedsatt leverfunksjon (kohorter A og B):

I tillegg til eksklusjonskriteriene som er oppført ovenfor for alle deltakere, vil andre standard eksklusjonskriterier for deltakere med nedsatt leverfunksjon bli brukt. Disse inkluderer:

• Enhver betydelig akutt medisinsk sykdom (som nye tilstander eller forverring av allerede eksisterende tilstander) innen 8 uker etter dosering
• Medisinske tilstander som ikke er tilstrekkelig og stabilt kontrollert med stabile doser av medisiner eller som, etter hovedetterforskerens kliniske vurdering, kan forstyrre studieprosedyrer eller deltakers sikkerhet innen 4 uker før dosering (f.eks. psykiatriske lidelser og lidelser i mage-tarmkanalen , nyre, luftveier, endokrine system, hematologiske system, nevrologiske system eller kardiovaskulære system, eller deltakere som har en medfødt abnormitet i metabolismen)
• Anamnese med esophageal og gastrisk variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene med mindre deltakeren har fullført et kur med endoskopisk terapi med passende dokumentasjon (f.eks. endoskopirapport) for vellykket ablasjon av esophageal varices; deltakere med esophageal varicer kan inkluderes hvis de ikke har blødd i løpet av de siste 6 månedene eller har blitt behandlet tilstrekkelig med ablasjonsterapi, som spesifisert ovenfor.
• Spontan bakteriell peritonitt innen 3 måneder etter dosering
• Behandling med plasmaferese innen 6 måneder etter dosering
• Primært kolestatiske leversykdommer (f.eks. primær biliær cirrhose eller primær skleroserende kolangitt)
• Nåværende eller nylig (innen 3 måneder før screening) historie med betydelig gastrointestinal sykdom annet enn den sekundære til nedsatt leverfunksjon
• Autoimmun leversykdom
• Aktiv alkoholisk hepatitt bestemmes enten klinisk eller ved histologi
• Anamnese med hepatom eller metastatisk leversykdom
• Tilstedeværelse av alvorlig ascites eller ødem
• Tilstedeværelse av hepatopulmonalt syndrom eller hydrothorax, eller hepatorenalt syndrom
• Kjent signifikant blødningsdiatese som kan utelukke flere venepunkturer (internasjonalt normaliseringsforhold >2,5)
• Kreatinin clearance
• Deltakerens standardbehandling/samtidige medisiner for sykdommer relatert til skrumplever har ikke holdt seg stabil/uendret i minst 14 dager før første dose studiemedisin
• Historie med narkotika- eller alkoholavhengighet eller misbruk innen 4 uker før screening, eller de som har en positiv urin narkotikatest eller puste alkohol test ved screening eller baseline med mindre en foreskrevet medisin for den underliggende tilstanden er årsaken til den positive urin screening

Ytterligere eksklusjonskriterier for friske deltakere (Kohort C):

I tillegg til eksklusjonskriteriene som er oppført ovenfor for alle deltakere, vil andre standard eksklusjonskriterier for friske deltakere i fase 1-studier bli brukt. Disse inkluderer:

• Tilstedeværelse av aktiv leversykdom, eller akutt leverskade, som indikert av (1) en unormal leverfunksjonstest, eller (2) kliniske eller laboratoriemessige tegn på aktiv viral hepatitt (inkludert B og C, som vist ved positiv serologi ved screening)
• Klinisk signifikant sykdom, innen 4 uker før dosering, som krever medisinsk behandling eller kan påvirke resultatet av studien; for eksempel psykiatriske lidelser og forstyrrelser i mage-tarmkanalen, lever, nyre, luftveier, endokrine system, hematologiske system, nevrologiske system eller kardiovaskulære system, eller deltakere som har en medfødt abnormitet i metabolismen
• Ethvert unormalt funn basert på fysisk undersøkelse, vurdering av vitale tegn, EKG eller laboratorietestresultater som krever behandling eller klinisk oppfølging basert på etterforskerens mening
• Anamnese med narkotika- eller alkoholbruksforstyrrelser i løpet av de 2 årene før screening, eller de som har en positiv urin rusmiddeltest eller alkoholtest ved screening eller baseline
• Bruk av reseptbelagte legemidler innen 4 uker før dosering inntil studieutskrivning
• Inntak av reseptfrie medisiner innen 2 uker før dosering frem til utskrivning