Studie ter evaluatie van de farmacokinetiek van Lemborexant (E2006) en zijn metabolieten bij proefpersonen met lichte en matige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria voor alle deelnemers:

• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers in de leeftijd van 18 tot en met 79, op het moment van geïnformeerde toestemming
• Body Mass Index (BMI) tussen 18 en 40 kilogram per vierkante meter, inclusief, bij Screening
• Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven
• Niet-rokers of rokers die 20 sigaretten of minder per dag roken
• Voor cohorten A en B: stabiele (zonder enige verandering in ziektestatus gedurende ten minste 60 dagen voorafgaand aan de onderzoeksscreening) leverinsufficiëntie conform respectievelijk Child-Pugh-classificatie A of B, en gedocumenteerd door medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek
• Voor cohort C: gezonde deelnemers die overeenkomen met deelnemers met een leverfunctiestoornis met betrekking tot leeftijd (± 10 jaar), geslacht en BMI (± 20%), en zoals bepaald door geen klinisch significante afwijking van normaal in medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram (ECG) en klinische laboratoriumbepalingen

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria voor alle deelnemers:

• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn bij screening of baseline
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikten binnen 28 dagen vóór aanvang van het onderzoek, of die niet akkoord gingen met het gebruik van een goedgekeurde anticonceptiemethode vanaf 28 dagen vóór aanvang van het onderzoek, gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Goedgekeurde (zeer effectieve) anticonceptiemethoden voor dit onderzoek omvatten ten minste een van de volgende: 1. Totale onthouding (als het hun favoriete en gebruikelijke levensstijl was); 2. Een intra-uterien apparaat of intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); 3. Een anticonceptiemethode met dubbele barrière, zoals een condoom plus pessarium met zaaddodend middel; 4. Een anticonceptie-implantaat; 5. Een oraal anticonceptiemiddel (met aanvullende barrièremethode). De deelnemer moet een stabiele dosis van hetzelfde orale anticonceptiemiddel hebben gebruikt gedurende ten minste 28 dagen vóór toediening, tijdens het onderzoek en gedurende 28 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel; 6. Heb een gesteriliseerde partner met bevestigde azoöspermie. (Opmerking: alle vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn (ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroïsch, in de juiste leeftijdsgroep, en zonder andere bekende of vermoedelijke oorzaak) of chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. bilaterale eileiders). ligatie, totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, allemaal met een operatie minstens 1 maand voor toediening).
• Bekend als positief voor humaan immunodeficiëntievirus
• Momenteel ingeschreven in een ander klinisch onderzoek of een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat gebruikt binnen 4 weken, of 5 keer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is), voorafgaand aan geïnformeerde toestemming
• Ontvangst van bloedproducten binnen 4 weken, of bloeddonatie binnen 8 weken, of plasmadonatie binnen 1 week na toediening tot ontslag uit het onderzoek
• Inname van kruidenpreparaten die sint-janskruid bevatten binnen 4 weken voorafgaand aan toediening tot ontslag uit de studie
• Inname van voedingssupplementen (inclusief kruidenpreparaten), voedingsmiddelen of dranken die het cytochroom P3A-enzym kunnen beïnvloeden (bijv. alcohol, grapefruit, grapefruitsap, grapefruitbevattende dranken, appel- of sinaasappelsap, groenten uit de mosterdgroene familie [bijv. broccoli, waterkers, boerenkool, koolrabi, spruitjes, mosterd] en gegrild vlees) binnen 1 week vóór toediening tot ontslag uit de studie
• Inname van dranken, voedsel of andere producten die cafeïne bevatten van 24 uur vóór tot 48 uur na toediening van lemborexant
• Betrokkenheid bij zware lichamelijke inspanning (bijv. grote, omvangrijke voorwerpen verplaatsen, bodybuilding) binnen 2 weken voorafgaand aan het inchecken tot ontslag uit de studie
• Geschiedenis van klinisch significante geneesmiddelen- of voedselallergieën, of heeft momenteel significante seizoensgebonden allergieën
• Een verlengd QT/gecorrigeerd QT (QTc)-interval (QTc >480 milliseconden) aangetoond op ECG bij screening of baseline (dag -1)
• Elke grote operatie binnen 4 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke voorgeschiedenis van abdominale chirurgie die de farmacokinetiek van lemborexant kan beïnvloeden (bijv. hepatectomie, nefrectomie, resectie van het spijsverteringsorgaan)
• Onvermogen om orale medicatie te verdragen
• Onvermogen om veneuze toegang en/of venapunctie te tolereren
• Niet bereid zijn om te voldoen aan de studievereisten, of naar de mening van de onderzoeker, zal het onderzoek waarschijnlijk niet voltooien

Aanvullende uitsluitingscriteria voor deelnemers met een leverfunctiestoornis (cohorten A en B):

Naast de hierboven vermelde uitsluitingscriteria voor alle deelnemers, zullen andere standaard uitsluitingscriteria voor deelnemers met een leverfunctiestoornis worden gebruikt. Deze omvatten:

• Elke significante acute medische ziekte (zoals nieuwe aandoeningen of verergering van reeds bestaande aandoeningen) binnen 8 weken na toediening
• Medische aandoeningen die niet adequaat en stabiel onder controle kunnen worden gehouden met stabiele doses medicijnen of die, naar de klinische mening van de hoofdonderzoeker, de onderzoeksprocedures of de veiligheid van de deelnemers binnen 4 weken vóór toediening kunnen verstoren (bijv. psychiatrische stoornissen en aandoeningen van het maagdarmkanaal nieren, ademhalingssysteem, endocrien systeem, hematologisch systeem, neurologisch systeem of cardiovasculair systeem, of deelnemers met een aangeboren afwijking in het metabolisme)
• Geschiedenis van slokdarm- en maagvaricesbloedingen in de afgelopen 6 maanden, tenzij de deelnemer een kuur met endoscopische therapie heeft voltooid met de juiste documentatie (bijv. Endoscopierapport) van succesvolle ablatie van slokdarmvarices; deelnemers met slokdarmvarices kunnen worden opgenomen als ze de afgelopen 6 maanden geen bloeding hebben gehad of adequaat zijn behandeld met ablatietherapie, zoals hierboven gespecificeerd.
• Spontane bacteriële peritonitis binnen 3 maanden na toediening
• Behandeling met plasmaferese binnen 6 maanden na toediening
• Voornamelijk cholestatische leveraandoeningen (bijv. Primaire galcirrose of primaire scleroserende cholangitis)
• Huidige of recente (binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening) voorgeschiedenis van significante gastro-intestinale aandoeningen anders dan secundair aan leverinsufficiëntie
• Auto-immuun leverziekte
• Actieve alcoholische hepatitis klinisch of histologisch bepaald
• Geschiedenis van hepatoma of gemetastaseerde leverziekte
• Aanwezigheid van ernstige ascites of oedeem
• Aanwezigheid van hepatopulmonaal syndroom of hydrothorax, of hepatorenaal syndroom
• Bekende significante bloedingsdiathese die meerdere venapuncties zou kunnen uitsluiten (internationale normalisatieratio >2,5)
• Creatinineklaring
• De standaardtherapie/concomiterende medicatie van de deelnemer voor ziekten die verband houden met cirrose is niet stabiel/onveranderd gebleven gedurende ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geschiedenis van drugs- of alcoholverslaving of -misbruik binnen 4 weken voorafgaand aan de screening, of degenen die een positieve urinedrugtest of ademalcoholtest hebben bij screening of baseline, tenzij een voorgeschreven medicatie voor de onderliggende aandoening de oorzaak is van de positieve urinescreening

Aanvullende uitsluitingscriteria voor gezonde deelnemers (cohort C):

Naast de hierboven vermelde uitsluitingscriteria voor alle deelnemers, zullen andere standaard uitsluitingscriteria voor gezonde deelnemers aan fase 1-onderzoeken worden gebruikt. Deze omvatten:

• Aanwezigheid van actieve leverziekte, of acuut leverletsel, zoals aangegeven door (1) een abnormale leverfunctietest, of (2) klinische of laboratoriumsymptomen van actieve virale hepatitis (inclusief B en C, zoals aangetoond door positieve serologie bij screening)
• Klinisch significante ziekte, binnen 4 weken voorafgaand aan dosering, die medische behandeling vereist of die de uitkomst van het onderzoek kan beïnvloeden; bijv. psychiatrische stoornissen en aandoeningen van het maagdarmkanaal, lever, nieren, ademhalingssysteem, endocrien systeem, hematologisch systeem, neurologisch systeem of cardiovasculair systeem, of deelnemers met een aangeboren afwijking in het metabolisme
• Elke abnormale bevinding op basis van lichamelijk onderzoek, beoordeling van vitale functies, ECG of laboratoriumtestresultaten die behandeling of klinische follow-up vereisen op basis van de mening van de onderzoeker
• Geschiedenis van een stoornis in het gebruik van drugs of alcohol binnen de 2 jaar voorafgaand aan de screening, of degenen met een positieve urine-drugstest of ademanalyse-alcoholtest bij de screening of baseline
• Gebruik van geneesmiddelen op recept binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering tot ontslag uit de studie
• Inname van vrij verkrijgbare medicijnen binnen 2 weken voorafgaand aan dosering tot ontslag uit de studie