Модифицированный FOLFOX Plus/Minus Nivolumab и Ipilimumab по сравнению с FLOT Plus Nivolumab у пациентов с ранее нелеченным распространенным или метастатическим раком желудка

Критерии включения:

1. У всех субъектов должна быть неоперабельная, распространенная или метастатическая аденокарцинома GC или GEJ.
2. Субъекты должны иметь HER2-негативное заболевание, определяемое либо как IHC 0, либо как I+, либо как IHC 2+, последнее в сочетании с ISH-, при локальной оценке первичной или метастатической опухоли.
3. Субъект должен ранее не получать системного лечения, назначаемого в качестве первичной терапии прогрессирующего или метастатического заболевания.
4. Предварительная адъювантная или неоадъювантная химиотерапия, лучевая терапия и/или химиолучевая терапия разрешены, если последнее введение последней схемы (в зависимости от того, какая из них применялась последней) проводилось не менее чем за 6 месяцев до рандомизации/включения.
5. Паллиативная лучевая терапия разрешена и должна быть завершена за 2 недели до рандомизации/включения.
6. Субъекты должны иметь измеримое или оцениваемое неизмеримое заболевание по оценке исследователя в соответствии с RECIST v1.1 (Приложение D).
7. Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG 0 или 1 (Приложение B).
8. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель

9. Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям (с использованием NCI CTCAE v.4.03):

   1. лейкоциты ≥ 2000/мкл
   2. Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
   3. Тромбоциты ≥ 100x10^3/мкл
   4. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   5. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
   6. АСТ ≤ 3,0 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастаты в печени)
   7. АЛТ ≤ 3,0 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастаты в печени)
   8. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (за исключением лиц с синдромом Жильбера, у которых общий уровень билирубина должен быть < 3,0 х ВГН)

10. Мужчины и женщины* ≥ 18 лет

    * Данных, свидетельствующих об особом гендерном распределении, нет. Поэтому пациенты будут включены в исследование независимо от пола.

11. Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
12. Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные тесты и другие требования исследования.
13. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата. Женщины не должны кормить грудью.
14. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение 30 дней (продолжительность овуляторного цикла) плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел 5 периодов полураспада. Конечный период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет примерно 25 дней и 15 дней соответственно. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение примерно 5 месяцев (30 дней плюс время, необходимое для прохождения 5 периодов полувыведения ниволумаба) после последней дозы исследуемого препарата.
15. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение 90 дней (продолжительность оборота спермы) плюс время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел 5 периодов полураспада. Конечный период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет примерно 25 дней и 15 дней соответственно. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны продолжать контрацепцию в течение примерно 7 месяцев (90 дней плюс время, необходимое для 5 периодов полувыведения ниволумаба) после последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, субъекты мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.

Критерий исключения:

1. Злокачественные новообразования, не являющиеся изучаемыми, в течение 5 лет до включения, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 5-летняя выживаемость > 90%), лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно леченная карцинома в situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем с лечебной целью, карцинома протоков in situ, леченная хирургическим путем с лечебной целью)
2. Субъекты с нелечеными симптоматическими метастазами в ЦНС. Субъекты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС являются бессимптомными (это включает пациентов с неизвестным метастатическим статусом в ЦНС, у которых нет клинических признаков метастазов в ЦНС) или пациентов с бессимптомным или симптоматическим поражением ЦНС, которые получают адекватное лечение и неврологически возвращаются к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов). связанных с лечением ЦНС) не менее чем за 2 недели до рандомизации/включения. Кроме того, субъекты должны либо не принимать кортикостероиды, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона <10 мг в день (или эквивалент) в течение как минимум 2 недель до рандомизации/включения. Пациенты с неизвестным метастатическим статусом в ЦНС и любыми клиническими признаками, указывающими на метастазы в ЦНС, имеют право на участие, если метастазы в ЦНС исключены с помощью КТ и / или МРТ, или метастазы в ЦНС подтверждены, но адекватно лечатся, как описано выше.
3. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только замены гормонов, или кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения. В любых случаях неопределенности рекомендуется проконсультироваться с медицинским наблюдателем до подписания информированного согласия.
4. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
5. Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или лекарствами, специально направленными на костимуляцию Т-клеток или контрольную точку пути.
6. Все токсические эффекты, связанные с предшествующей противораковой терапией, кроме потери слуха, алопеции и утомляемости, должны были пройти до степени 1 (NCI CTCAE, версия 4.03) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата.
7. > Периферическая невропатия 1 степени согласно CTCAE версии 4.0
8. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
9. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, приемом исследуемого препарата, или могут ухудшить способность субъекта принимать исследуемый препарат.
10. Асцит, который невозможно контролировать с помощью соответствующих вмешательств.
11. Нестабильное заболевание сердца, несмотря на лечение, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование; застойная сердечная недостаточность 3 и 4 степени по NYHA

12. Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:

    1. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
    2. Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
13. Наличие в анамнезе аллергии или повышенной чувствительности к исследуемым препаратам или любому компоненту продуктов
14. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.
15. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 3а АМГ].