Modificado FOLFOX Plus/Minus Nivolumab e Ipilimumab vs. FLOT Plus Nivolumab em Pacientes com Câncer Gástrico Avançado ou Metastático Não Tratado Anteriormente

Critério de inclusão:

1. Todos os indivíduos devem ter adenocarcinoma GC ou GEJ inoperável, avançado ou metastático.
2. Os indivíduos devem ter doença HER2-negativa definida como IHC 0 ou I+ ou IHC 2+, esta última em combinação com ISH-, conforme avaliado localmente em um tumor primário ou metastático.
3. O sujeito deve não ter sido tratado anteriormente com tratamento sistêmico administrado como terapia primária para doença avançada ou metastática.
4. Quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante prévia, radioterapia e/ou quimiorradioterapia são permitidas desde que a última administração do último regime (o que foi administrado por último) tenha ocorrido pelo menos 6 meses antes da randomização/inscrição.
5. A radioterapia paliativa é permitida e deve ser concluída 2 semanas antes da randomização/inscrição.
6. Os indivíduos devem ter doença mensurável ou avaliável não mensurável conforme avaliado pelo investigador, de acordo com RECIST v1.1 (Apêndice D).
7. Pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (Apêndice B).
8. Expectativa de vida > 12 semanas

9. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios (usando NCI CTCAE v.4.03):

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. Neutrófilos ≥ 1500/µL
   3. Plaquetas ≥ 100x10^3/µL
   4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   6. AST ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0X LSN se houver metástases hepáticas)
   7. ALT ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0X LSN se houver metástases hepáticas)
   8. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN)

10. Homens e mulheres* ≥ 18 anos de idade

    *Não há dados que indiquem distribuição especial de gênero. Portanto, os pacientes serão incluídos no estudo independentemente do gênero.

11. Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.
12. Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.
13. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo. As mulheres não devem estar amamentando.
14. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção por um período de 30 dias (duração do ciclo ovulatório) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por 5 meias-vidas. As meias-vidas terminais de nivolumab e ipilimumab são de aproximadamente 25 dias e 15 dias, respectivamente. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por aproximadamente 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por 5 meias-vidas) após a última dose do medicamento em investigação.
15. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção por um período de 90 dias (duração da renovação do esperma) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por 5 meias-vidas. As meias-vidas terminais de nivolumab e ipilimumab são de aproximadamente 25 dias e 15 dias, respectivamente. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por aproximadamente 7 meses (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por 5 meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental. Além disso, os indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.

Critério de exclusão:

1. Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes da inclusão, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS esperado em 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adequadamente em situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)
2. Indivíduos com metástases sintomáticas do SNC não tratadas. Os indivíduos são elegíveis se as metástases do SNC forem assintomáticas (isso inclui pacientes com estado metastático do SNC desconhecido que não apresentam sinais clínicos de metástases do SNC) ou aqueles com SNC assintomáticos ou sintomáticos que são tratados adequadamente e retornaram neurologicamente à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 2 semanas antes da randomização/inscrição. Além disso, os indivíduos devem estar sem corticosteróides ou com uma dose estável ou decrescente de < 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da randomização/inscrição. Pacientes com estado metastático do SNC desconhecido e quaisquer sinais clínicos indicativos de metástases do SNC são elegíveis se as metástases do SNC forem excluídas usando tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética, ou as metástases do SNC forem confirmadas, mas adequadamente tratadas conforme descrito acima.
3. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus Tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal ou distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever. Para quaisquer casos de dúvida, recomenda-se que o monitor médico seja consultado antes de assinar o consentimento informado.
4. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
5. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação ou checkpoint de células T caminhos.
6. Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto perda auditiva, alopecia e fadiga, devem ter sido resolvidas para Grau 1 (NCI CTCAE versão 4.03) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo.
7. > Neuropatia periférica de grau 1 de acordo com CTCAE versão 4.0
8. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
9. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou que prejudique a capacidade do sujeito de receber o medicamento do estudo.
10. Ascite que não pode ser controlada com intervenções apropriadas.
11. Doença cardíaca instável apesar do tratamento, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo; insuficiência cardíaca congestiva NYHA grau 3 e 4

12. Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

    1. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou conhecida síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
    2. Qualquer resultado de teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica.
13. Histórico de alergia ou hipersensibilidade aos medicamentos do estudo ou a qualquer constituinte dos produtos
14. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.
15. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].