FOLFOX Plus/Minus Nivolumab et Ipilimumab modifiés par rapport à FLOT Plus Nivolumab chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé ou métastatique n'ayant jamais été traité

Critère d'intégration:

1. Tous les sujets doivent avoir un adénocarcinome GC ou GEJ inopérable, avancé ou métastatique.
2. Les sujets doivent avoir une maladie HER2-négative définie comme IHC 0 ou I+ ou IHC 2+, cette dernière en association avec ISH-, telle qu'évaluée localement sur une tumeur primaire ou métastatique.
3. Le sujet doit être précédemment non traité avec un traitement systémique administré comme traitement principal pour une maladie avancée ou métastatique.
4. Une chimiothérapie, une radiothérapie et/ou une chimioradiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieures sont autorisées tant que la dernière administration du dernier régime (selon la dernière administration) a eu lieu au moins 6 mois avant la randomisation/le recrutement.
5. La radiothérapie palliative est autorisée et doit être terminée 2 semaines avant la randomisation/le recrutement.
6. Les sujets doivent avoir une maladie non mesurable mesurable ou évaluable telle qu'évaluée par l'investigateur, selon RECIST v1.1 (annexe D).
7. Score de statut de performance ECOG de 0 ou 1 (annexe B).
8. Espérance de vie > 12 semaines

9. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants (selon NCI CTCAE v.4.03) :

   1. GB ≥ 2000/uL
   2. Neutrophiles ≥ 1500/µL
   3. Plaquettes ≥ 100x10^3/µL
   4. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   5. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
   6. AST ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0X LSN si des métastates hépatiques sont présents)
   7. ALT ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0X LSN si des métastates hépatiques sont présents)
   8. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale < 3,0 x LSN)

10. Hommes et femmes* ≥ 18 ans

    *Il n'y a pas de données qui indiquent une répartition spéciale entre les sexes. Par conséquent, les patients seront recrutés dans l'étude indépendamment du sexe.

11. Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Cela doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.
12. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.
13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude. Les femmes ne doivent pas allaiter.
14. Le WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant une période de 30 jours (durée du cycle ovulatoire) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse 5 demi-vies. Les demi-vies terminales du nivolumab et de l'ipilimumab sont respectivement d'environ 25 jours et 15 jours. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant environ 5 mois (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse 5 demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
15. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant une période de 90 jours (durée du renouvellement du sperme) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse 5 demi-vies. Les demi-vies terminales du nivolumab et de l'ipilimumab sont respectivement d'environ 25 jours et 15 jours. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant environ 7 mois (90 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse 5 demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental. De plus, les sujets masculins doivent être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période.

Critère d'exclusion:

1. Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant l'inclusion, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, SG attendue à 5 ans > 90 %) traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome traité de manière adéquate chez in situ du col de l'utérus, cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative)
2. Sujets présentant des métastases symptomatiques du SNC non traitées. Les sujets sont éligibles si les métastases du SNC sont asymptomatiques (cela inclut les patients dont le statut métastatique du SNC est inconnu et qui ne présentent aucun signe clinique de métastases du SNC) ou ceux dont le SNC est asymptomatique ou symptomatique qui sont traités de manière adéquate et sont revenus neurologiquement à l'état initial (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins 2 semaines avant la randomisation/le recrutement. De plus, les sujets doivent être soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de < 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant la randomisation/le recrutement. Les patients dont le statut métastatique du SNC est inconnu et tout signe clinique indiquant des métastases du SNC sont éligibles si les métastases du SNC sont exclues à l'aide de tomodensitogrammes et/ou d'IRM, ou si les métastases du SNC sont confirmées mais traitées de manière adéquate comme décrit ci-dessus.
3. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal ou de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à s'inscrire. Pour tout cas d'incertitude, il est recommandé de consulter le moniteur médical avant de signer le consentement éclairé.
4. - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
5. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou le point de contrôle des lymphocytes T voies.
6. Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autres que la perte auditive, l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 4.03) ou au niveau de référence avant l'administration du médicament à l'étude.
7. > Neuropathie périphérique de grade 1 selon CTCAE version 4.0
8. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
9. Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, à l'administration du médicament à l'étude ou qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir le médicament à l'étude.
10. Ascite qui ne peut être contrôlée par des interventions appropriées.
11. Maladie cardiaque instable malgré le traitement, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ; insuffisance cardiaque congestive NYHA grade 3 et 4

12. Infections aiguës ou chroniques importantes incluant, entre autres :

    1. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
    2. Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
13. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux médicaments à l'étude ou à tout constituant des produits
14. Patient qui a été incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
15. Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].