FOLFOX Plus/Minus Nivolumab e Ipilimumab modificati rispetto a FLOT Plus Nivolumab in pazienti con carcinoma gastrico avanzato o metastatico precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

1. Tutti i soggetti devono avere adenocarcinoma GC o GEJ inoperabile, avanzato o metastatico.
2. I soggetti devono avere una malattia HER2-negativa definita come IHC 0 o I+ o IHC 2+, quest'ultima in combinazione con ISH-, valutata localmente su un tumore primario o metastatico.
3. - Il soggetto non deve essere stato precedentemente trattato con un trattamento sistemico somministrato come terapia primaria per malattia avanzata o metastatica.
4. È consentita una precedente chemioterapia, radioterapia e/o chemioradioterapia adiuvante o neoadiuvante purché l'ultima somministrazione dell'ultimo regime (a seconda di quale sia stato somministrato per ultimo) sia avvenuta almeno 6 mesi prima della randomizzazione/arruolamento.
5. La radioterapia palliativa è consentita e deve essere completata 2 settimane prima della randomizzazione/arruolamento.
6. I soggetti devono avere una malattia misurabile o non misurabile valutata dallo sperimentatore, secondo RECIST v1.1 (Appendice D).
7. Punteggio del performance status ECOG pari a 0 o 1 (Appendice B).
8. Aspettativa di vita > 12 settimane

9. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri (utilizzando NCI CTCAE v.4.03):

   1. GB ≥ 2000/ul
   2. Neutrofili ≥ 1500/µL
   3. Piastrine ≥ 100x10^3/µL
   4. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   5. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
   6. AST ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0X ULN se sono presenti metastati epatici)
   7. ALT ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0X ULN se sono presenti metastati epatici)
   8. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN)

10. Maschi e femmine* ≥ 18 anni di età

    *Non ci sono dati che indichino una particolare distribuzione per genere. Pertanto i pazienti saranno arruolati nello studio indipendentemente dal genere.

11. I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
12. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio. Le donne non devono allattare.
14. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per un periodo di 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca 5 emivite. Le emivite terminali di nivolumab e ipilimumab sono rispettivamente di circa 25 e 15 giorni. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per circa 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab raggiunga 5 emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
15. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per un periodo di 90 giorni (durata del turnover dello sperma) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca 5 emivite. Le emivite terminali di nivolumab e ipilimumab sono rispettivamente di circa 25 e 15 giorni. I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per circa 7 mesi (90 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca 5 emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

1. Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima dell'inclusione, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS attesa a 5 anni > 90%) trattate con esito curativo atteso (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)
2. Soggetti con metastasi sintomatiche del SNC non trattate. I soggetti sono eleggibili se le metastasi del SNC sono asintomatiche (questo include pazienti con stato metastatico del SNC sconosciuto che non presentano segni clinici di metastasi del SNC) o quelli con SNC asintomatici o sintomatici che sono adeguatamente trattati e sono neurologicamente riportati al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 2 settimane prima della randomizzazione/arruolamento. Inoltre, i soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di <10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane prima della randomizzazione/arruolamento. I pazienti con stato metastatico del SNC sconosciuto e qualsiasi segno clinico indicativo di metastasi del SNC sono ammissibili se le metastasi del SNC sono escluse mediante scansioni TC e/o RM, o le metastasi del SNC sono confermate ma adeguatamente trattate come descritto sopra.
3. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale o disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico. Per ogni caso di incertezza, si raccomanda di consultare il monitor medico prima di firmare il consenso informato.
4. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
5. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione o checkpoint delle cellule T percorsi.
6. Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse da perdita dell'udito, alopecia e affaticamento devono essersi risolte al Grado 1 (NCI CTCAE versione 4.03) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
7. > Neuropatia periferica di grado 1 secondo CTCAE versione 4.0
8. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
9. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio o comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere il farmaco oggetto dello studio.
10. Ascite non controllabile con opportuni interventi.
11. Malattia cardiaca instabile nonostante il trattamento, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio; insufficienza cardiaca congestizia NYHA grado 3 e 4

12. Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

    1. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
    2. Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indica un'infezione acuta o cronica.
13. Storia di allergia o ipersensibilità ai farmaci in studio o a qualsiasi componente dei prodotti
14. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.
15. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].