Modifisert FOLFOX Plus/Minus Nivolumab og Ipilimumab vs. FLOT Plus Nivolumab hos pasienter med tidligere ubehandlet avansert eller metastatisk gastrisk kreft

Inklusjonskriterier:

1. Alle forsøkspersoner må ha inoperabelt, avansert eller metastatisk GC eller GEJ adenokarsinom.
2. Pasienter må ha HER2-negativ sykdom definert som enten IHC 0 eller I+ eller IHC 2+, sistnevnte i kombinasjon med ISH-, som lokalt vurdert på en primær eller metastatisk svulst.
3. Pasienten må tidligere være ubehandlet med systemisk behandling gitt som primær terapi for avansert eller metastatisk sykdom.
4. Tidligere adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi, strålebehandling og/eller kjemoradioterapi er tillatt så lenge siste administrering av siste kur (det som ble gitt sist) skjedde minst 6 måneder før randomisering/registrering.
5. Palliativ strålebehandling er tillatt og må gjennomføres 2 uker før randomisering/registrering.
6. Forsøkspersonene må ha målbar eller evaluerbar ikke-målbar sykdom som vurdert av etterforskeren, i henhold til RECIST v1.1 (vedlegg D).
7. ECOG ytelsesstatusscore på 0 eller 1 (vedlegg B).
8. Forventet levealder > 12 uker

9. Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier (ved bruk av NCI CTCAE v.4.03):

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. Nøytrofiler ≥ 1500/µL
   3. Blodplater ≥ 100x10^3/µL
   4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   6. AST ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0X ULN hvis levermetastater er tilstede)
   7. ALT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0X ULN hvis levermetastater er tilstede)
   8. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom som må ha et totalt bilirubinnivå på < 3,0 x ULN)

10. Menn og kvinner* ≥ 18 år

    *Det er ingen data som indikerer spesiell kjønnsfordeling. Derfor vil pasienter bli registrert i studien kjønnsuavhengig.

11. Forsøkspersonene må ha signert og datert et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av eventuelle protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientomsorg.
12. Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre krav i studien.
13. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før start av studiemedikamentet. Kvinner må ikke amme.
14. WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 30 dager (varigheten av eggløsningssyklusen) pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå 5 halveringstider. De terminale halveringstidene for nivolumab og ipilimumab er henholdsvis ca. 25 dager og 15 dager. WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i ca. 5 måneder (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå 5 halveringstider) etter siste dose av undersøkelseslegemiddel.
15. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 90 dager (varighet av spermieomsetning) pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå 5 halveringstider. De terminale halveringstidene for nivolumab og ipilimumab er henholdsvis ca. 25 dager og 15 dager. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må fortsette prevensjon i ca. 7 måneder (90 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå 5 halveringstider) etter siste dose med undersøkelseslegemiddel. I tillegg må mannlige forsøkspersoner være villige til å avstå fra sæddonasjon i løpet av denne tiden.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter enn sykdom som studeres innen 5 år før inkludering, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. forventet 5-års OS > 90 %) behandlet med forventet kurativt utfall (som adekvat behandlet karsinom i situ av livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt)
2. Personer med ubehandlede symptomatiske CNS-metastaser. Forsøkspersoner er kvalifisert hvis CNS-metastaser er asymptomatiske (dette inkluderer pasienter med ukjent CNS-metastaser som ikke har noen kliniske tegn på CNS-metastaser) eller de med asymptomatiske eller symptomatiske CNS som er tilstrekkelig behandlet og er nevrologisk returnert til baseline (bortsett fra gjenværende tegn eller symptomer relatert til CNS-behandlingen) i minst 2 uker før randomisering/registrering. I tillegg må forsøkspersoner enten være av med kortikosteroider, eller på en stabil eller avtagende dose på < 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) i minst 2 uker før randomisering/registrering. Pasienter med ukjent CNS-metastaserstatus og eventuelle kliniske tegn som indikerer CNS-metastaser er kvalifisert hvis CNS-metastaser utelukkes ved bruk av CT- og/eller MR-skanning, eller CNS-metastaser er bekreftet, men tilstrekkelig behandlet som beskrevet ovenfor.
3. Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, eller hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, har tillatelse til å melde seg på. For eventuelle tilfeller av usikkerhet, anbefales det at medisinsk monitor konsulteres før informert samtykke signeres.
4. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
5. Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle co-stimulering eller sjekkpunkt veier.
6. Alle toksisiteter som tilskrives tidligere kreftbehandling bortsett fra hørselstap, alopecia og tretthet må ha gått over til grad 1 (NCI CTCAE versjon 4.03) eller baseline før administrering av studiemedikamentet.
7. > Grad 1 perifer nevropati i henhold til CTCAE versjon 4.0
8. Kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel
9. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, studielegemiddeladministrering eller ville svekke forsøkspersonens evne til å motta studiemedisin.
10. Ascites som ikke kan kontrolleres med passende inngrep.
11. Ustabil hjertesykdom til tross for behandling, hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart; kongestiv hjertesvikt NYHA grad 3 og 4

12. Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert blant annet:

    1. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
    2. Ethvert positivt testresultat for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
13. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor studiemedisiner eller en hvilken som helst bestanddel av produktene
14. Pasient som er fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
15. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne en rasjonell intensjon i lys av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].