Gemodificeerde FOLFOX plus/minus nivolumab en ipilimumab vs. FLOT plus nivolumab bij patiënten met niet eerder behandelde gevorderde of gemetastaseerde maagkanker

Inclusiecriteria:

1. Alle proefpersonen moeten een inoperabel, gevorderd of gemetastaseerd GC- of GEJ-adenocarcinoom hebben.
2. Proefpersonen moeten een HER2-negatieve ziekte hebben, gedefinieerd als IHC 0 of I+ of IHC 2+, de laatste in combinatie met ISH-, zoals lokaal beoordeeld op een primaire of metastatische tumor.
3. Proefpersoon moet eerder onbehandeld zijn met systemische behandeling als primaire therapie voor voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte.
4. Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante chemotherapie, radiotherapie en/of chemoradiotherapie zijn toegestaan ​​zolang de laatste toediening van het laatste regime (wat het laatst werd gegeven) ten minste 6 maanden vóór randomisatie/inschrijving heeft plaatsgevonden.
5. Palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​en moet 2 weken voor randomisatie/inschrijving zijn voltooid.
6. Proefpersonen moeten een meetbare of evalueerbare niet-meetbare ziekte hebben zoals beoordeeld door de onderzoeker, volgens RECIST v1.1 (bijlage D).
7. ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1 (bijlage B).
8. Levensverwachting > 12 weken

9. Screening laboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria (met behulp van NCI CTCAE v.4.03):

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. Neutrofielen ≥ 1500/µL
   3. Bloedplaatjes ≥ 100x10^3/µL
   4. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
   5. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
   6. ASAT ≤ 3,0 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN als levermetastaten aanwezig zijn)
   7. ALAT ≤ 3,0 x ULN (of ≤ 5,0X ULN als levermetastaten aanwezig zijn)
   8. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve personen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubinegehalte van < 3,0 x ULN moeten hebben)

10. Mannen en vrouwen* ≥ 18 jaar

    *Er zijn geen gegevens die wijzen op een speciale geslachtsverdeling. Daarom zullen patiënten onafhankelijk van het geslacht in de studie worden opgenomen.

11. Proefpersonen moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.
12. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
14. WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel 5 halfwaardetijden te laten ondergaan. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab zijn respectievelijk ongeveer 25 dagen en 15 dagen. WOCBP dient een adequate methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende ongeveer 5 maanden (30 dagen plus de tijd die nivolumab nodig heeft om 5 halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 90 dagen (duur van spermaturnover) plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel 5 halfwaardetijden te laten ondergaan. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab zijn respectievelijk ongeveer 25 dagen en 15 dagen. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de anticonceptie voortzetten gedurende ongeveer 7 maanden (90 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab 5 halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien moeten mannelijke proefpersonen gedurende deze periode bereid zijn af te zien van spermadonatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Andere maligniteiten dan de ziekte die wordt bestudeerd binnen 5 jaar voorafgaand aan inclusie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars OS > 90%) die zijn behandeld met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom bij situ van de baarmoederhals, basaalcel- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling)
2. Proefpersonen met onbehandelde symptomatische CZS-metastasen. Proefpersonen komen in aanmerking als CZS-metastasen asymptomatisch zijn (dit omvat patiënten met onbekende CZS-metastasen die geen klinische tekenen van CZS-metastasen hebben) of patiënten met asymptomatisch of symptomatisch CZS die adequaat worden behandeld en neurologisch zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (behalve voor resterende tekenen of symptomen). gerelateerd aan de CZS-behandeling) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie/inschrijving. Bovendien moeten de proefpersonen ofwel geen corticosteroïden meer gebruiken, ofwel een stabiele of afnemende dosis van < 10 mg prednison per dag (of equivalent) gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie/inschrijving. Patiënten met een onbekende status van CZS-metastasen en klinische tekenen die wijzen op CZS-metastasen komen in aanmerking als CZS-metastasen zijn uitgesloten met behulp van CT- en/of MRI-scans, of CZS-metastasen zijn bevestigd maar adequaat zijn behandeld zoals hierboven beschreven.
3. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyreoïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, of huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, mogen zich inschrijven. Voor alle gevallen van onzekerheid wordt aanbevolen dat de medische monitor wordt geraadpleegd voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend.
4. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
5. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpoint paden.
6. Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan gehoorverlies, alopecia en vermoeidheid moeten zijn verdwenen tot Graad 1 (NCI CTCAE versie 4.03) of baseline voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend.
7. > Graad 1 perifere neuropathie volgens CTCAE versie 4.0
8. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
9. Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of het vermogen van de proefpersoon om het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen zou verminderen.
10. Ascites die niet onder controle kunnen worden gehouden met geschikte interventies.
11. Onstabiele hartziekte ondanks behandeling, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie; congestief hartfalen NYHA graad 3 en 4

12. Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

    1. Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
    2. Elk positief testresultaat voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie.
13. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor studiegeneesmiddelen of een bestanddeel van de producten
14. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
15. Patiënten die niet kunnen instemmen omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].