Modifierad FOLFOX Plus/Minus Nivolumab och Ipilimumab vs. FLOT Plus Nivolumab hos patienter med tidigare obehandlad avancerad eller metastaserad magcancer

Inklusionskriterier:

1. Alla försökspersoner måste ha inoperabelt, avancerat eller metastaserande GC- eller GEJ-adenokarcinom.
2. Försökspersoner måste ha HER2-negativ sjukdom definierad som antingen IHC 0 eller I+ eller IHC 2+, det senare i kombination med ISH-, lokalt bedömd på en primär eller metastaserande tumör.
3. Personen måste tidigare vara obehandlad med systemisk behandling som ges som primär terapi för avancerad eller metastaserande sjukdom.
4. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi, strålbehandling och/eller kemoradioterapi är tillåtna så länge som den senaste administreringen av den senaste kuren (beroende på vilken som gavs senast) skedde minst 6 månader före randomisering/registrering.
5. Palliativ strålbehandling är tillåten och måste genomföras 2 veckor före randomisering/registrering.
6. Försökspersonerna måste ha mätbar eller utvärderbar icke-mätbar sjukdom enligt bedömningen av utredaren, enligt RECIST v1.1 (Bilaga D).
7. ECOG prestandastatuspoäng på 0 eller 1 (Bilaga B).
8. Förväntad livslängd > 12 veckor

9. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier (med NCI CTCAE v.4.03):

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. Neutrofiler ≥ 1500/µL
   3. Blodplättar ≥ 100x10^3/µL
   4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   6. AST ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0X ULN om levermetastaser finns)
   7. ALT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0X ULN om levermetastaser finns)
   8. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubinnivå på < 3,0 x ULN)

10. Hanar och kvinnor* ≥ 18 år

    *Det finns inga uppgifter som indikerar speciell könsfördelning. Därför kommer patienter att inkluderas i studien könsoberoende.

11. Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård.
12. Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.
13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas. Kvinnor får inte amma.
14. WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under en period av 30 dagar (längden av ägglossningscykeln) plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå 5 halveringstider. De terminala halveringstiderna för nivolumab och ipilimumab är cirka 25 dagar respektive 15 dagar. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i cirka 5 månader (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå 5 halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.
15. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under en period av 90 dagar (varaktighet av spermieomsättning) plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå 5 halveringstider. De terminala halveringstiderna för nivolumab och ipilimumab är cirka 25 dagar respektive 15 dagar. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste fortsätta med preventivmedel i cirka 7 månader (90 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå 5 halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. Dessutom måste manliga försökspersoner vara villiga att avstå från spermiedonation under denna tid.

Exklusions kriterier:

1. Andra maligniteter än sjukdom som studeras inom 5 år före inkluderingen, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. förväntad 5-års OS > 90%) som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom i situ av livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt)
2. Försökspersoner med obehandlade symtomatiska CNS-metastaser. Försökspersoner är berättigade om CNS-metastaser är asymtomatiska (detta inkluderar patienter med okänt CNS-metastaserande status som inte har några kliniska tecken på CNS-metastaser) eller de med asymtomatiska eller symtomatiska CNS som behandlas adekvat och som neurologiskt återgår till baslinjen (förutom kvarvarande tecken eller symtom). relaterat till CNS-behandlingen) i minst 2 veckor före randomisering/registrering. Dessutom måste försökspersoner vara antingen av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos på < 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande) i minst 2 veckor före randomisering/registrering. Patienter med okänt CNS-metastaserande status och eventuella kliniska tecken som tyder på CNS-metastaser är berättigade om CNS-metastaser utesluts med hjälp av CT- och/eller MRI-skanningar, eller CNS-metastaser bekräftas men behandlas adekvat enligt ovan.
3. Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning, eller hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling tillåts anmäla sig. För alla fall av osäkerhet, rekommenderas att den medicinska monitorn konsulteras innan informerat samtycke undertecknas.
4. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
5. Tidigare behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA-4-antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller kontrollpunkt vägar.
6. Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi förutom hörselnedsättning, alopeci och trötthet måste ha försvunnit till grad 1 (NCI CTCAE version 4.03) eller baseline före administrering av studieläkemedlet.
7. > Grad 1 perifer neuropati enligt CTCAE version 4.0
8. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist
9. Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar eller aktiva infektioner som, enligt utredarens uppfattning, kan öka risken förknippad med studiedeltagande, studieläkemedelsadministration eller skulle försämra försökspersonens förmåga att ta emot studieläkemedlet.
10. Ascites som inte kan kontrolleras med lämpliga ingrepp.
11. Instabil hjärtsjukdom trots behandling, hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart; kongestiv hjärtsvikt NYHA grad 3 och 4

12. Betydande akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat:

    1. Positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
    2. Alla positiva testresultat för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion.
13. Historik med allergi eller överkänslighet mot studieläkemedel eller någon beståndsdel i produkterna
14. Patient som har varit intagen eller tvångsinstitutionaliserad genom domstolsbeslut eller av myndigheterna 40 § Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
15. Patienter som inte kan ge sitt samtycke på grund av att de inte förstår den kliniska prövningens art, betydelse och implikationer och därför inte kan bilda en rationell avsikt mot bakgrund av fakta [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].