改良 FOLFOX Plus/Minus Nivolumab 和 Ipilimumab 与 FLOT 加 Nivolumab 在先前未治疗的晚期或转移性胃癌患者中的对比

纳入标准：

1. 所有受试者必须患有不能手术、晚期或转移性 GC 或 GEJ 腺癌。
2. 受试者必须患有 HER2 阴性疾病，定义为 IHC 0 或 I+ 或 IHC 2+，后者与 ISH- 结合，根据原发性或转移性肿瘤的局部评估。
3. 受试者必须以前未接受全身治疗作为晚期或转移性疾病的主要治疗。
4. 只要最后一个方案的最后一次给药（以最后一次给药为准）发生在随机化/登记前至少 6 个月，就允许先前的辅助或新辅助化疗、放疗和/或化放疗。
5. 姑息性放疗是允许的，并且必须在随机化/登记前 2 周完成。
6. 根据 RECIST v1.1（附录 D），受试者必须患有由研究者评估的可测量或可评估的不可测量疾病。
7. ECOG 体能状态评分为 0 或 1（附录 B）。
8. 预期寿命 > 12 周

9. 筛选实验室值必须满足以下标准（使用 NCI CTCAE v.4.03）：

   1. 白细胞≥2000/uL
   2. 中性粒细胞 ≥ 1500/µL
   3. 血小板 ≥ 100x10^3/µL
   4. 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
   5. 血清肌酐≤ 1.5 x ULN
   6. AST ≤ 3.0 x ULN（如果存在肝转移，则≤ 5.0 X ULN）
   7. ALT ≤ 3.0 x ULN（如果存在肝转移，则≤ 5.0 X ULN）
   8. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素水平必须 < 3.0 x ULN）

10. 男性和女性* ≥ 18 岁

    *没有数据表明特殊的性别分布。 因此，患者将不分性别地被纳入研究。

11. 受试者必须根据监管和机构指南签署并注明日期的 IRB/IEC 批准的书面知情同意书。 这必须在执行任何不属于正常受试者护理的协议相关程序之前获得。
12. 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
13. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。 妇女不得哺乳。
14. WOCBP 必须同意遵循避孕方法的说明，为期 30 天（排卵周期的持续时间）加上研究药物经历 5 个半衰期所需的时间。 nivolumab 和 ipilimumab 的终末半衰期分别约为 25 天和 15 天。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后大约 5 个月（30 天加上 nivolumab 经历 5 个半衰期所需的时间）内怀孕。
15. 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意遵循避孕方法的说明 90 天（精子周转持续时间）加上研究药物经历 5 个半衰期所需的时间。 nivolumab 和 ipilimumab 的终末半衰期分别约为 25 天和 15 天。 WOCBP 性活跃的男性必须在最后一剂研究药物后继续避孕约 7 个月（90 天加上 nivolumab 经历 5 个半衰期所需的时间）。 此外，男性受试者必须愿意在此期间避免捐精。

排除标准：

1. 入组前 5 年内研究疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计（例如，预期 5 年 OS > 90%）且治疗达到预期治愈结果（例如充分治疗的癌症）的恶性肿瘤除外子宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌、以治愈为目的手术治疗的原位导管癌）
2. 具有未经治疗的症状性 CNS 转移的受试者。 如果 CNS 转移无症状（这包括 CNS 转移状态不明且没有 CNS 转移的临床体征的患者）或无症状或有症状的 CNS 患者经过充分治疗且神经学恢复到基线（残留体征或症状除外），则受试者符合资格与 CNS 治疗相关）至少 2 周，然后再进行随机分组/登记。 此外，受试者必须在随机化/入组前至少 2 周内停用皮质类固醇，或每天服用稳定剂量或剂量逐渐减少的 < 10 mg 泼尼松（或等效药物）。如果使用 CT 和/或 MRI 扫描排除 CNS 转移，或者 CNS 转移得到证实但如上所述得到充分治疗，则具有未知 CNS 转移状态和任何指示 CNS 转移的临床体征的患者符合条件。
3. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性甲状腺炎引起的残余甲状腺功能减退症或不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）的受试者入组。 对于任何不确定的情况，建议在签署知情同意书之前咨询医疗监督员。
4. 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量。
5. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体，或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点的抗体或药物治疗路径。
6. 除听力损失、脱发和疲劳外，所有归因于既往抗癌治疗的毒性必须在施用研究药物前解决至 1 级（NCI CTCAE 版本 4.03）或基线。
7. > 根据 CTCAE 4.0 版的 1 级周围神经病变
8. 已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症
9. 研究者认为可能会增加与研究参与、研究药物给药相关的风险或会损害受试者接受研究药物的能力的任何严重或不受控制的医学障碍或活动性感染。
10. 不能通过适当的干预措施控制的腹水。
11. 治疗后仍患有不稳定的心脏病，入组前 6 个月内发生心肌梗塞；充血性心力衰竭 NYHA 3 级和 4 级

12. 严重的急性或慢性感染包括：

    1. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 检测呈阳性。
    2. 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何阳性检测结果表明急性或慢性感染。
13. 对研究药物或产品的任何成分过敏或超敏反应的历史
14. 根据法院命令或当局§ 40 Abs 被监禁或非自愿收容的患者。 1 S. 3 Nr。 4 AMG。
15. 由于不了解临床试验的性质、意义和意义，因而不能根据事实形成合理意愿而无法同意的患者[§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr。 3a AMG]。