Modificeret FOLFOX Plus/Minus Nivolumab og Ipilimumab vs. FLOT Plus Nivolumab hos patienter med tidligere ubehandlet avanceret eller metastatisk gastrisk cancer

Inklusionskriterier:

1. Alle forsøgspersoner skal have inoperabelt, fremskredent eller metastatisk GC- eller GEJ-adenokarcinom.
2. Forsøgspersoner skal have HER2-negativ sygdom defineret som enten IHC 0 eller I+ eller IHC 2+, sidstnævnte i kombination med ISH-, som vurderet lokalt på en primær eller metastatisk tumor.
3. Personen skal tidligere være ubehandlet med systemisk behandling givet som primær terapi for fremskreden eller metastatisk sygdom.
4. Forudgående adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi, strålebehandling og/eller kemoradioterapi er tilladt, så længe den sidste administration af det sidste regime (alt efter hvad der blev givet sidst) fandt sted mindst 6 måneder før randomisering/tilmelding.
5. Palliativ strålebehandling er tilladt og skal afsluttes 2 uger før randomisering/tilmelding.
6. Forsøgspersoner skal have målbar eller evaluerbar ikke-målbar sygdom som vurderet af investigator i henhold til RECIST v1.1 (tillæg D).
7. ECOG præstationsstatusscore på 0 eller 1 (bilag B).
8. Forventet levetid > 12 uger

9. Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier (ved brug af NCI CTCAE v.4.03):

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. Neutrofiler ≥ 1500/µL
   3. Blodplader ≥ 100x10^3/µL
   4. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
   5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   6. AST ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0X ULN, hvis der er levermetastater)
   7. ALT ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0X ULN, hvis levermetastater er til stede)
   8. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på < 3,0 x ULN)

10. Mænd og tæver* ≥ 18 år

    *Der er ingen data, der indikerer særlig kønsfordeling. Derfor vil patienter blive optaget i undersøgelsen kønsuafhængigt.

11. Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
12. Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.
13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet. Kvinder må ikke amme.
14. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklus) plus den tid, der kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår 5 halveringstider. De terminale halveringstider for nivolumab og ipilimumab er henholdsvis ca. 25 dage og 15 dage. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i ca. 5 måneder (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå 5 halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
15. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal indvillige i at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 90 dage (varigheden af ​​spermomsætning) plus den tid, der kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår 5 halveringstider. De terminale halveringstider for nivolumab og ipilimumab er henholdsvis ca. 25 dage og 15 dage. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal fortsætte prævention i ca. 7 måneder (90 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå 5 halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Derudover skal mandlige forsøgspersoner være villige til at afstå fra sæddonation i denne periode.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter end sygdom under undersøgelse inden for 5 år før inklusion, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. forventet 5-års OS > 90%) behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet karcinom i situ af livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt)
2. Personer med ubehandlede symptomatiske CNS-metastaser. Forsøgspersoner er berettigede, hvis CNS-metastaser er asymptomatiske (dette omfatter patienter med ukendt CNS-metastaserstatus, som ikke har nogen kliniske tegn på CNS-metastaser) eller dem med asymptomatiske eller symptomatiske CNS, som er tilstrækkeligt behandlet og neurologisk returneres til baseline (bortset fra resterende tegn eller symptomer). relateret til CNS-behandlingen) i mindst 2 uger før randomisering/tilmelding. Derudover skal forsøgspersoner enten være ude af kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på < 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) i mindst 2 uger før randomisering/tilmelding. Patienter med ukendt CNS-metastaserstatus og eventuelle kliniske tegn, der tyder på CNS-metastaser, er kvalificerede, hvis CNS-metastaser er udelukket ved hjælp af CT- og/eller MR-scanninger, eller CNS-metastaser er bekræftet, men tilstrækkeligt behandlet som beskrevet ovenfor.
3. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, eller hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig. I tilfælde af usikkerhed anbefales det, at den medicinske monitor konsulteres inden underskrivelse af informeret samtykke.
4. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
5. Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint veje.
6. Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra høretab, alopeci og træthed, skal være forsvundet til grad 1 (NCI CTCAE version 4.03) eller baseline før administration af undersøgelseslægemidlet.
7. > Grad 1 perifer neuropati i henhold til CTCAE version 4.0
8. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
9. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, administration af undersøgelseslægemiddel eller ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage undersøgelseslægemidlet.
10. Ascites, som ikke kan kontrolleres med passende indgreb.
11. Ustabil hjertesygdom trods behandling, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart; kongestiv hjertesvigt NYHA grad 3 og 4

12. Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andre:

    1. Positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
    2. Ethvert positivt testresultat for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion.
13. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for lægemidler eller en hvilken som helst bestanddel af produkterne
14. Patient, der har været fængslet eller tvangsindlagt ved retskendelse eller af myndighederne § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
15. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår karakteren, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af kendsgerningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].