Modifikovaný FOLFOX Plus/Minus Nivolumab a Ipilimumab vs. FLOT Plus Nivolumab u pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastatickým karcinomem žaludku

Kritéria pro zařazení:

1. Všichni jedinci musí mít inoperabilní, pokročilý nebo metastatický adenokarcinom GC nebo GEJ.
2. Subjekty musí mít HER2-negativní onemocnění definované buď jako IHC 0 nebo I+ nebo IHC 2+, posledně uvedené v kombinaci s ISH-, jak bylo hodnoceno lokálně na primárním nebo metastatickém nádoru.
3. Subjekt musí být předtím neléčen systémovou léčbou podávanou jako primární léčba pokročilého nebo metastatického onemocnění.
4. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie, radioterapie a/nebo chemoradioterapie jsou povoleny, pokud k poslednímu podání posledního režimu (podle toho, který byl podán jako poslední) došlo alespoň 6 měsíců před randomizací/zařazením.
5. Paliativní radioterapie je povolena a musí být dokončena 2 týdny před randomizací/zařazením.
6. Subjekty musí mít měřitelné nebo hodnotitelné neměřitelné onemocnění podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST v1.1 (příloha D).
7. ECOG skóre stavu výkonu 0 nebo 1 (příloha B).
8. Předpokládaná délka života > 12 týdnů

9. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria (s použitím NCI CTCAE v.4.03):

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. Neutrofily ≥ 1500/µL
   3. Krevní destičky ≥ 100x10^3/µL
   4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   5. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   6. AST ≤ 3,0 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   7. ALT ≤ 3,0 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   8. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x ULN)

10. Muži a ženy* ≥ 18 let

    *Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení podle pohlaví. Proto budou pacienti zařazeni do studie nezávisle na pohlaví.

11. Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli procedur souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o subjekt.
12. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku. Ženy nesmí kojit.
14. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu 30 dnů (trvání ovulačního cyklu) plus dobu potřebnou k tomu, aby zkoumaný lék podstoupil 5 poločasů. Terminální poločasy nivolumabu a ipilimumabu jsou přibližně 25 dnů, respektive 15 dnů. WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu přibližně 5 měsíců (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil 5 poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku.
15. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu 90 dnů (trvání obratu spermií) plus dobu potřebnou k tomu, aby zkoumaný lék podstoupil 5 poločasů. Terminální poločasy nivolumabu a ipilimumabu jsou přibližně 25 dnů, respektive 15 dnů. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí pokračovat v antikoncepci po dobu přibližně 7 měsíců (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil 5 poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku. Kromě toho musí být muži během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před zařazením, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaný 5letý OS > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom v situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)
2. Subjekty s neléčenými symptomatickými metastázami do CNS. Subjekty jsou vhodné, pokud jsou metastázy do CNS asymptomatické (to zahrnuje pacienty s neznámým metastatickým stavem CNS, kteří nemají žádné klinické známky metastáz do CNS) nebo pacienty s asymptomatickým nebo symptomatickým CNS, kteří jsou adekvátně léčeni a jsou neurologicky vráceni na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů související s léčbou CNS) alespoň 2 týdny před randomizací/zařazením. Kromě toho musí subjekty být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce < 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před randomizací/zařazením. Pacienti s neznámým metastatickým stavem CNS a jakýmikoli klinickými příznaky svědčícími pro metastázy CNS jsou způsobilí, pokud jsou metastázy CNS vyloučeny pomocí CT a/nebo MRI skenů nebo jsou metastázy CNS potvrzeny, ale adekvátně léčeny, jak je popsáno výše.
3. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci nebo kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou přihlásit. V případě jakýchkoli nejasností se doporučuje, aby byl před podpisem informovaného souhlasu konzultován lékař.
4. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
5. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní bod cesty.
6. Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než ztráta sluchu, alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4.03) nebo na výchozí hodnotu.
7. > Periferní neuropatie 1. stupně podle CTCAE verze 4.0
8. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
9. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním studovaného léku nebo by mohla zhoršit schopnost subjektu přijímat studovaný lék.
10. Ascites, které nelze kontrolovat vhodnými zásahy.
11. Nestabilní srdeční onemocnění navzdory léčbě, infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie; městnavé srdeční selhání NYHA stupeň 3 a 4

12. Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

    1. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
    2. Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C svědčící o akutní nebo chronické infekci.
13. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na studované léky nebo jakoukoli složku produktů
14. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
15. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].