FOLFOX más/menos nivolumab e ipilimumab modificados frente a FLOT más nivolumab en pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

1. Todos los sujetos deben tener adenocarcinoma GC o GEJ inoperable, avanzado o metastásico.
2. Los sujetos deben tener una enfermedad HER2 negativa definida como IHC 0 o I+ o IHC 2+, esta última en combinación con ISH-, evaluada localmente en un tumor primario o metastásico.
3. El sujeto debe no haber sido tratado previamente con tratamiento sistémico administrado como terapia primaria para la enfermedad avanzada o metastásica.
4. Se permiten quimioterapia, radioterapia y/o quimiorradioterapia adyuvantes o neoadyuvantes previas, siempre que la última administración del último régimen (el último que se administró) haya ocurrido al menos 6 meses antes de la aleatorización/inscripción.
5. La radioterapia paliativa está permitida y debe completarse 2 semanas antes de la aleatorización/inscripción.
6. Los sujetos deben tener una enfermedad medible o evaluable no medible según lo evaluado por el investigador, de acuerdo con RECIST v1.1 (Apéndice D).
7. Puntuación del estado funcional de ECOG de 0 o 1 (Apéndice B).
8. Esperanza de vida > 12 semanas

9. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios (usando NCI CTCAE v.4.03):

   1. WBC ≥ 2000/ul
   2. Neutrófilos ≥ 1500/µL
   3. Plaquetas ≥ 100x10^3/µL
   4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   6. AST ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0X ULN si hay metástasis hepáticas)
   7. ALT ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0X ULN si hay metástasis hepáticas)
   8. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total < 3,0 x ULN)

10. Hombres y Mujeres* ≥ 18 años de edad

    *No hay datos que indiquen una distribución especial por género. Por lo tanto, los pacientes se inscribirán en el estudio independientemente del género.

11. Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
12. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio. Las mujeres no deben estar amamantando.
14. WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante un período de 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente 5 vidas medias. Las semividas terminales de nivolumab e ipilimumab son de aproximadamente 25 y 15 días, respectivamente. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante aproximadamente 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente 5 semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
15. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante un período de 90 días (duración de la renovación del esperma) más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente 5 vidas medias. Las semividas terminales de nivolumab e ipilimumab son de aproximadamente 25 y 15 días, respectivamente. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante aproximadamente 7 meses (90 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente 5 semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación. Además, los sujetos masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la inclusión, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)
2. Sujetos con metástasis del SNC sintomáticas no tratadas. Los sujetos son elegibles si las metástasis del SNC son asintomáticas (esto incluye pacientes con estado metastásico del SNC desconocido que no tienen signos clínicos de metástasis del SNC) o aquellos con SNC asintomático o sintomático que reciben un tratamiento adecuado y neurológicamente regresan a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales). relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización/inscripción. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de < 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización/inscripción. Los pacientes con estado metastásico del SNC desconocido y cualquier signo clínico indicativo de metástasis del SNC son elegibles si las metástasis del SNC se excluyen mediante tomografías computarizadas y/o resonancias magnéticas, o si las metástasis del SNC se confirman pero se tratan adecuadamente como se describe anteriormente.
3. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal o trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico pueden inscribirse. En caso de duda, se recomienda consultar al monitor médico antes de firmar el consentimiento informado.
4. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
5. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación o punto de control de las células T caminos
6. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no sean la pérdida de audición, la alopecia y la fatiga deben haberse resuelto al Grado 1 (NCI CTCAE versión 4.03) o al valor inicial antes de la administración del fármaco del estudio.
7. > Neuropatía periférica grado 1 según CTCAE versión 4.0
8. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
9. Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, la administración del fármaco del estudio o afectaría la capacidad del sujeto para recibir el fármaco del estudio.
10. Ascitis que no se puede controlar con las intervenciones adecuadas.
11. Enfermedad cardíaca inestable a pesar del tratamiento, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; Insuficiencia cardíaca congestiva NYHA grado 3 y 4

12. Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

    1. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
    2. Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
13. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los fármacos del estudio o a cualquier componente de los productos.
14. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.
15. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].