Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Veiligheid en werkzaamheid van herhaalde toediening van Ad/PNP en fludarabinefosfaat bij patiënten met lokale hoofd-/halskanker

19 maart 2025 bijgewerkt door: GeoVax, Inc.

Open-label fase 1/2-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid van herhaalde toediening van Ad/PNP-F-araAMP (Ad/PNP intratumoraal toegediend gevolgd door intraveneus fludarabinefosfaat) bij proefpersonen met recidiverende, lokale hoofd-halskanker

Primair doel: Het primaire doel van de studie is het evalueren van de veiligheid van herhaalde toediening van een dosisniveau van Ad/PNP plus fludarabinefosfaat (F-araAMP) die antitumoractiviteit aantoonde bij patiënten met gevorderde hoofd-halskanker in een voltooide fase I studie.

Secundaire doelstelling: De secundaire doelstelling is het evalueren van de antitumoractiviteit van herhaalde toediening van Ad/PNP plus F-araAMP.

FDA Office of Orphan Drugs Division is een financieringsbron voor het totale project.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

  1. Werkingsmechanisme. Het onderzoeksgeneesmiddel, Ad/PNP-F-araAMP (fludarabinefosfaat), bestaat uit een niet-replicerende adenovirale vector die de E. coli-purinenucleosidefosforylase (PNP) tot expressie brengt, intratumoraal geïnjecteerd, gevolgd door intraveneuze toediening van F-araAMP. Deze combinatie genereert 2-fluoradenine (F-Ade) in de tumor, wat resulteert in focale chemotherapeutische activiteit.

    F-araAMP is een middel dat snel door plasmafosfatasen wordt gesplitst in fludarabine, de primaire circulerende vorm van het geneesmiddel, en werkt tegen bepaalde hematologische maligniteiten, maar niet tegen solide tumoren zoals plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek (HNSCC). Fludarabine (F-araA) is een adenosine-analoog en substraat voor E. coli PNP, dat de glycosidische binding van F-araA splitst om F-Ade te genereren. De F-Ade-metaboliet heeft een uitgesproken activiteit getoond tegen xenotransplantaten van menselijke tumoren bij muizen.

    Veel refractaire tumoren zijn juist refractair omdat ze een zeer lage groeifractie hebben, d.w.z. een relatief klein percentage tumorcellen dat zich op een bepaald tijdstip deelt. In niet-klinische onderzoeken is significante in vivo antitumoractiviteit aangetoond door het genereren van F-Ade uit F-araAMP in tumoren waarin 2,5 tot 10% van de cellen het PNP-gen van E. coli tot expressie brengen. Bovendien werd tijdens een fase 1-onderzoek een antitumoreffect waargenomen bij patiënten met gevorderde solide tumoren (melanoom en hoofd-halskanker) in de cohorten met hogere doses (zie volgende paragraaf).

  2. Tumorrespons met Ad/PNP-F-araAMP in fase 1-onderzoek. De veiligheid en werkzaamheid van Ad/PNP-F-araAMP is geëvalueerd in een fase 1-onderzoek, PNP-001. Vier escalerende dosisniveaus werden geëvalueerd bij 10 proefpersonen met hoofd-halskanker en 2 proefpersonen met melanoom; klinische activiteit werd waargenomen bij de hoogste dosisniveaus na 3 intratumorale injecties van Ad/PNP gedurende 2 dagen en IV F-araAMP-fosfaat gedurende 3 dagen. Het totale responspercentage (CR+PR) was ongeveer 67% in de 2 cohorten met de hoogste dosis, cohorten 3 en 4. De resultaten suggereren een dosisresponseffect. De duur van de respons in de geïnjecteerde tumor was beperkt, waarbij 4 van de 5 reagerende tumoren ziekteprogressie van de geïnjecteerde laesie vertoonden voorafgaand aan de laatste follow-up op dag 56, wat suggereert dat herhaalde toediening moet worden geëvalueerd. Ad/PNP + F-araAMP werd goed verdragen. Geen enkele proefpersoon ondervond een dosisbeperkende toxiciteit en geen van de proefpersonen stopte met de studiebehandeling. Over het algemeen ondersteunt het activiteits- en veiligheidsprofiel van Ad/PNP dat in het fase 1-onderzoek is waargenomen verdere klinische evaluatie van herhaalde toediening van Ad/PNP (IT) en F-araAMP-fosfaatinfusie voor patiënten met HNSCC.
  3. Doel van de studie. Op basis van de tumorrespons die wordt gezien bij een enkele toediening van de twee hoogste dosisniveaus van Ad/PNP-F-araAMP in de fase 1-studie, is PNP van plan om de veiligheid te onderzoeken en de antitumoractiviteit van herhaalde cycli van injectie van Ad/ PNP + F-araAMP bij patiënten met gevorderde hoofd-halskanker. Proefpersonen in de studie zullen RECIST 1.1 meetbare HNSCC hebben die vatbaar is voor lokale injectie waarvoor geen effectieve curatieve of palliatieve behandelingsoptie bestaat. Deze onderzoekspopulatie is geselecteerd omdat de resultaten van deze fase 1/2-studie bedoeld zijn om de veiligheid van herhaalde dosering in verder klinisch onderzoek te ondersteunen.
  4. Ontwerp ontwerpen. De studie is opgezet als een eenarmige studie om de veiligheid te evalueren van herhalende cycli van Ad/PNP en F-araAMP bij patiënten met recidiverende HNSCC met tumor(en) die toegankelijk zijn voor injectie. Ad/PNP wordt tweemaal intratumoraal geïnjecteerd op dag 1 en eenmaal op dag 2, gevolgd door dagelijkse infusie van F-araAMP op dag 3, 4 en 5. Proefpersonen zullen om de 4 weken herhaalde toediening van Ad/PNP-F-araAMP krijgen ( d.w.z. elke cyclus) gedurende 5 cycli of totdat de geïnjecteerde tumor voortschrijdt, onaanvaardbare toxiciteit optreedt, geen tumor aanwezig is voor injectie of overlijden van de patiënt. Tumorrespons in de geïnjecteerde tumor(en) zal worden beoordeeld door middel van lichamelijk onderzoek en door middel van radiografische beeldvorming. Alle proefpersonen zullen worden gecontroleerd op bijwerkingen tijdens deelname aan de studie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • California
      • Stanford, California, Verenigde Staten, 94305
        • Stanford University
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
        • Winship Cancer Institute - Emory University School of Medicine
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19107
        • Thomas Jefferson University

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Geïnformeerde toestemming gegeven
  2. Leeftijd ≥ 18 jaar
  3. Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van recidiverende kanker van het hoofd-halsgebied voor wie er geen curatieve behandelingsoptie is. Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, omvatten kankers van het hoofd-halsgebied, naast het plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (HNSCC), primaire lokalisaties van plaveiselcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van onbekende primaire met halslymfeklierziekte, evenals zoals nasofarynxcarcinoom en speekselkliertumoren.
  4. Alle standaard of goedgekeurde behandelingsopties die substantiële palliatie zouden bieden, moeten gefaald hebben, uitgeput zijn of de patiënt niet in aanmerking komen of bereid zijn om ze te gebruiken (bijvoorbeeld neuropathie, nefropathie of gehoorverlies waardoor het gebruik van cisplatine onmogelijk is)
  5. Tumormassa (primaire tumor en/of lymfadenopathie) meetbaar volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 en technisch geschikt voor intratumorale injecties (KNO-arts zal haalbaarheid bepalen). Patiënten met nodale ziekte (of gemetastaseerde ziekte) die via een naald toegankelijk zijn, komen in aanmerking. Patiënten met additionele tumoren (waaronder metastatische ziekte op afstand) buiten de intratumorale injectie toegankelijke tumor(en) die niet toegankelijk zijn voor intratumorale injectie komen UITSLUITEND in aanmerking als de patiënt geen andere behandelingsoptie heeft voor de gemetastaseerde ziekte en behandeling van lokale ziekte de patiënt kan bieden enig voordeel of verzachting.
  6. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van ≤ 2
  7. Naar het oordeel van de onderzoeker is de patiënt voldoende hersteld van eerdere significante bijwerkingen of toxiciteiten van de therapie voorafgaand aan de toediening van Ad/PNP.
  8. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500 cellen/ul; hemoglobine ≥ 9 g/dl, bloedplaatjes ≥ 100.000/ul
  9. Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl, of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min
  10. Bilirubine ≤ bovengrens van normaal, alanineaminotransferase ≤ 1,5 x bovengrens van normaal en/of aspartaataminotransferase ≤ 1,5 x bovengrens van normaal, alkalische fosfatase ≤ 2,5 x bovengrens van normaal
  11. Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal
  12. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal
  13. Vrouwelijke patiënten moeten bij de screening een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben (zwangerschapstest is niet vereist voor patiënten met bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie of voor patiënten die > 1 jaar postmenopauzaal zijn)
  14. Alle vruchtbare patiënten moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie (bijv. hormonale anticonceptie, dubbele-barrièremethode) of onthouding te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

  1. Voorgeschiedenis of huidige diagnose van leukemie
  2. gentherapieproducten of oncolytische virale therapie hebben gekregen
  3. Allopurinol ontvangen
  4. Kreeg een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste injectie met Ad/PNP
  5. Bestraling ondergaan < 4 weken voorafgaand aan de eerste injectie met Ad/PNP, en heeft geen RECIST 1.1 evalueerbare laesies die buiten het stralingsveld liggen. (Als de patiënt RECIST 1.1 evalueerbare laesies heeft buiten het stralingsveld, kunnen deze worden opgenomen.)
  6. Kreeg chemotherapie (systemische behandeling tegen kanker) < 4 weken voorafgaand aan de eerste injectie met Ad/PNP en is nog niet hersteld van alle gerelateerde bijwerkingen. (Als de patiënt is hersteld van alle gerelateerde bijwerkingen of een nieuwe basislijn heeft bereikt, kan de behandeling eerder dan 4 weken beginnen)
  7. Heb significante baseline neuropathie (> graad 2 op basis van Common Terminology Criteria for Adverse events [CTCAE] v5.0)
  8. Ongecontroleerde bijkomende ziekte (bijv. Diabetes, hypertensie, schildklierziekte, actieve infectie)
  9. Had binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving: Myocardinfarct, cerebraal vasculair accident, ongecontroleerd congestief hartfalen, significante leverziekte, onstabiele angina pectoris
  10. Koorts (temperatuur > 38,1 graden C oraal)
  11. Het ontvangen van chronische systemische corticosteroïden (> 3 weken) of chronische immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste injectie met Ad/PNP. Proefpersonen die korte kuren met corticosteroïden krijgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
  12. Andere anticoagulantia ontvangen dan die om de doorgankelijkheid van veneuze lijnen te behouden
  13. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
  14. Geschiedenis van HIV-infectie. Geen vereiste om te testen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: AD/PNP + fludarabine fosfaat, 5 cycli
Biologisch: Advertentie/PNP
Ad/PNP is een replicatiedefectieve adenovirale vector die E. coli Purine Nucleoside Phosphorylase tot expressie brengt
Andere namen:
  • Gedeptin
Geneesmiddel: Fludarabine fosfaat
Fludarabine -fosfaat is een middel tegen kanker dat momenteel wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met chronische lymfocytaire leukemie.
Andere namen:
  • Fludara

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Veiligheidsmaatregelen (bijwerkingen en laboratoriumparameters) met herhaalde behandelingscycli.
Tijdsspanne: tot 7 maanden
Safety measures evaluated by medical history, physical examination, vital signs, inspection of tumor site, performance status, EKG, chest X-ray (CXR), blood chemistry, hematology, CD4/CD8 T-cell counts, urinalysis, PT/PTT, blood sample for adenovirus, urine for adenovirus, F-Ade plasma level, blood sample for antibody against adenovirus, and monitoring adverse events.
tot 7 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Beste algemene respons voor geïnjecteerde tumoren tijdens 5 behandelingscycli zoals bepaald door RECIST 1.1.
Tijdsspanne: tot 7 maanden

Volledige respons (CR): verdwijning van alle doellaesies. Pathologische lymfeklieren (nu doelwit of niet-doel) moeten een vermindering van de korte as tot <10 mm hebben.

Gedeeltelijke respons (PR): ten minste een afname van 30% in de som van diameters van doellaesies, die als verwijzing naar de basislijnsomdiameters worden verwijderd.

Progressive Disease (PD): ten minste een toename van 20% in de som van diameters van doellaesies, die als verwijzing naar de kleinste som van de studie worden genomen (dit omvat de basislijnsom als dat de kleinste is in de studie). Naast de relatieve toename van 20%, moet de som ook een absolute toename van ten minste 5 mm aantonen. (Opmerking: het uiterlijk van een of meer nieuwe laesies wordt ook beschouwd als progressie).

Stabiele ziekte (SD): noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor PD, als verwijzing naar de kleinste somdiameters tijdens het onderzoek.
tot 7 maanden
Progression Free Survival (PFS) - Tijd van eerste intratumorale injectie tot op heden van progressie of overlijden, berekend in maanden
Tijdsspanne: tot 7 maanden
Tijd tot gebeurtenis (progressie of overlijden) werd gedefinieerd als tijd van de eerste intratumorale injectie tot op heden van progressie of overlijden voor welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich eerst voordeed, en werd berekend, in maanden, zoals: (datum van eerste PD (progressieve ziekte) of overlijden of censurering - datum van eerste intratumorale injectie + 1) / 30.4375. PD werd gedefinieerd, gebaseerd op de protocol-gedefinieerde criteria voor respons in voor-injectietumoren, omdat ten minste een toename van 20% in de langste diameter (LD) van de geïnjecteerde laesies, het nemen van als referentie als referentie als referentie de kleinste LD geregistreerd in de studie (dit omvat de baseline LD als dat het kleinst is in de studie; PFS -afleiding omvatte geen tumorbeoordelingen verzameld na het einde van de studiebehandeling, omdat deze niet waren gepland voor verzameling na de laatste cyclus.
tot 7 maanden
Waarschijnlijkheid van geen progressieve ziekte of overlijden en 95% BI tot 6 maanden (%)
Tijdsspanne: 6 maanden
Tijd tot PD of overlijden werd gedefinieerd als tijd van de eerste intratumorale injectie tot op heden van progressie of overlijden voor welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich eerst voordoet, en werd berekend, in maanden, zoals: (datum van eerste PD of overlijden of censurering - datum van eerste intratumorale injectie + 1) / 30.4375.
6 maanden
Algemene overleving (OS) - Tijd van eerste intratumorale injectie tot nu toe tot 60 dagen na de laatste injectie
Tijdsspanne: tot 7 maanden
Tijd tot overlijden werd gedefinieerd als tijd van de eerste intratumorale injectie tot op heden van overlijden voor elke oorzaak, en werd berekend, in maanden, zoals: (datum van overlijden of censurering - datum van de eerste intratumorale injectie + 1) / 30.4375. De proefpersonen die nog in leven zijn vanaf de datum van de gegevensverloop werden gecensureerd op de laatst bekende levende datum van de follow-up van de sterfte. Voor onderwerpen die verloren zijn gegaan om op te volgen, werd het laatste bezoek in de database of laatste contactdatum waar het onderwerp werd gedocumenteerd om te leven, gebruikt om de laatste bekende datum levend te schatten.
tot 7 maanden
Waarschijnlijkheid van geen overlijden en 95% BI tot 1 maand en tot 6 maanden
Tijdsspanne: 6 maanden
Tijd tot overlijden werd gedefinieerd als tijd van de eerste intratumorale injectie tot op heden van overlijden voor welke oorzaak dan ook, en werd berekend, in maanden, zoals: datum van overlijden of censurering - datum van de eerste intratumorale injectie + 1/30.4375.
6 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

GeoVax, Inc.

Medewerkers

Emory University
Stanford University
Thomas Jefferson University

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: A. Dimitrios Colevas, MD, Stanford University

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

11 februari 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

29 december 2023

Studie voltooiing (Werkelijk)

31 december 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

19 oktober 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

26 november 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

27 november 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

27 maart 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

19 maart 2025

Laatst geverifieerd

1 maart 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • PNP-002
  • R01FD005746-01A1 (Toekenning/contract van de Amerikaanse FDA)
  • 14271 (Register-ID: IND)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Advertentie/PNP

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Zimbabwe

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren