Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Bezpečnost a účinnost opakovaného podávání Ad/PNP a fludarabin fosfátu u pacientů s lokálním karcinomem hlavy/krku

19. března 2025 aktualizováno: GeoVax, Inc.

Fáze 1/2, otevřená studie hodnotící bezpečnost opakovaného podávání Ad/PNP-F-araAMP (Ad/PNP podaný intratumorálně s následným intravenózním fludarabin fosfátem) u pacientů s recidivující, lokální rakovinou hlavy a krku

Primární cíl: Primárním cílem studie je zhodnotit bezpečnost opakovaného podávání dávky Ad/PNP plus fludarabin fosfát (F-araAMP), která prokázala protinádorovou aktivitu u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku v ukončeném fáze I studia.

Sekundární cíl: Sekundárním cílem je vyhodnotit protinádorovou aktivitu opakovaného podávání Ad/PNP plus F-araAMP.

FDA Office of Orphan Drugs Division je zdrojem financování celého projektu.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

  1. Mechanismus působení. Studované léčivo, Ad/PNP-F-araAMP (Fludarabine fosfát) sestává z nereplikujícího se adenovirového vektoru exprimujícího E. coli purin nukleosid fosforylázu (PNP) injikované intratumorálně s následným intravenózním podáním F-araAMP. Tato kombinace vytváří 2-fluoradenin (F-Ade) v nádoru, což má za následek fokální chemoterapeutickou aktivitu.

    F-araAMP je látka, která se rychle štěpí plazmatickými fosfatázami na fludarabin, což je primární cirkulující forma léku a působí proti určitým hematologickým malignitám, ale ne proti pevným nádorům, jako je spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC). Fludarabin (F-araA) je analog adenosinu a substrát pro E. coli PNP, který štěpí glykosidickou vazbu F-araA za vzniku F-Ade. Metabolit F-Ade prokázal výraznou aktivitu proti xenoimplantátům lidských nádorů u myší.

    Mnoho refrakterních nádorů je refrakterních právě proto, že mají velmi nízkou růstovou frakci, tj. relativně malé procento nádorových buněk se dělí v jakémkoli konkrétním okamžiku. V neklinických studiích byla prokázána významná protinádorová aktivita in vivo generováním F-Ade z F-araAMP v nádorech, ve kterých 2,5 až 10 % buněk exprimuje gen E. coli PNP. Kromě toho byl během studie fáze 1 pozorován protinádorový účinek u pacientů s pokročilými solidními nádory (melanom a rakovina hlavy a krku) v kohortách s vyšší dávkou (viz další část).

  2. Nádorová odpověď s Ad/PNP-F-araAMP ve fázi 1 studie. Bezpečnost a účinnost Ad/PNP-F-araAMP byla hodnocena ve studii fáze 1, PNP-001. U 10 subjektů s rakovinou hlavy a krku a 2 subjektů s melanomem byly hodnoceny čtyři úrovně eskalující dávky; klinická aktivita byla pozorována při nejvyšších hladinách dávek po 3 intratumorálních injekcích Ad/PNP během 2 dnů a IV F-araAMP fosfátu během 3 dnů. Celková míra odpovědi (CR+PR) byla přibližně 67 % ve 2 kohortách s nejvyšší dávkou, kohortách 3 a 4. Výsledky naznačují účinek odpovědi na dávku. Doba trvání odpovědi v injikovaném nádoru byla omezená, přičemž 4 z 5 reagujících nádorů měly progresi onemocnění injikované léze před posledním sledováním v den 56, což naznačuje, že by mělo být hodnoceno opakované podávání. Ad/PNP + F-araAMP byl dobře tolerován. Žádný subjekt nezaznamenal dávku omezující toxicitu a žádný ze subjektů nepřerušil studijní léčbu. Celkově lze říci, že profil aktivity a bezpečnosti Ad/PNP pozorovaný ve studii fáze 1 podporuje další klinické hodnocení opakovaného podávání Ad/PNP (IT) a infuze fosfátu F-araAMP u pacientů s HNSCC.
  3. Účel studia. Na základě nádorové odpovědi pozorované při jednorázovém podání dvou nejvyšších dávek Ad/PNP-F-araAMP ve studii fáze 1 plánuje PNP prozkoumat bezpečnost a posoudit protinádorovou aktivitu opakovaných cyklů injekce Ad/ PNP + F-araAMP u pacientů s pokročilým karcinomem hlavy a krku. Subjekty ve studii budou mít RECIST 1.1 měřitelný HNSCC, který je vhodný pro lokální injekci, pro kterou neexistuje žádná účinná kurativní nebo paliativní léčba. Tato studovaná populace byla vybrána, protože výsledky z této fáze 1/2 studie mají podpořit bezpečnost opakovaného dávkování v dalším klinickém zkoumání.
  4. Studovat design. Studie je navržena jako jednoramenná studie k vyhodnocení bezpečnosti opakovaných cyklů Ad/PNP a F-araAMP u pacientů s recidivujícím HNSCC s nádorem (nádory) dostupnými pro injekci. Ad/PNP bude injikován intratumorálně dvakrát v den 1 a jednou v den 2 s následnou infuzí F-araAMP denně ve dnech 3, 4 a 5. Subjektům bude podáván Ad/PNP-F-araAMP každé 4 týdny ( tj. každý cyklus) po dobu 5 cyklů nebo dokud injikovaný nádor neprogreduje, objeví se nepřijatelná toxicita, není přítomen žádný nádor pro injekci nebo smrt pacienta. Nádorová odpověď v injikovaném nádoru (nádorech) bude hodnocena fyzikálním vyšetřením, stejně jako radiografickým zobrazením. Všechny subjekty budou monitorovány na nepříznivé jevy během účasti ve studii.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

10

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Stanford, California, Spojené státy, 94305
        • Stanford University
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
        • Winship Cancer Institute - Emory University School of Medicine
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19107
        • Thomas Jefferson University

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Poskytnutý informovaný souhlas
  2. Věk ≥ 18 let
  3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou recidivujícího karcinomu v oblasti hlavy a krku, pro které neexistuje žádná kurativní léčba. Pro účely způsobilosti ke zkoušce zahrnují rakoviny hlavy a krku kromě spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) primární místa skvamózních buněk kůže a spinocelulární karcinom neznámého primárního projevu s onemocněním lymfatických uzlin na krku. jako je nasofaryngeální karcinom a nádory slinných žláz.
  4. Všechny standardní nebo schválené možnosti léčby, které by poskytly podstatnou paliaci, musí selhat, být vyčerpány nebo pacient není způsobilý nebo ochotný je použít (například neuropatie, nefropatie nebo ztráta sluchu vylučující použití cisplatiny)
  5. Nádorová hmota (primární nádor a/nebo lymfadenopatie) měřitelná kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 a technicky vhodná pro intratumorální injekce (proveditelnost určí otolaryngolog). Vhodné jsou pacienti s onemocněním uzlin (nebo metastatickým onemocněním), které je přístupné jehlou. Pacienti s dalšími nádory (včetně vzdáleného metastatického onemocnění) nad rámec nádoru (nádorů) dostupných pro intratumorální injekci, kteří nejsou přístupní pro intratumorální injekci, jsou způsobilí POUZE v případě, že pacient nemá jinou možnost léčby metastatického onemocnění a léčba místního onemocnění může pacientovi poskytnout nějaký prospěch nebo úlevu.
  6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2
  7. Podle úsudku zkoušejícího se pacient dostatečně zotavil z jakýchkoli předchozích významných vedlejších účinků terapie nebo toxicity před podáním Ad/PNP.
  8. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 buněk/ul; hemoglobin ≥ 9 g/dl, krevní destičky ≥ 100 000/ul
  9. Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
  10. Bilirubin ≤ horní hranice normy, alaninaminotransferáza ≤ 1,5 x horní hranice normy a/nebo aspartátaminotransferáza ≤ 1,5 x horní hranice normy, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x horní hranice normy
  11. Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x horní hranice normálu
  12. Čas aktivovaného parciálního tromboplastinu (aPTT) ≤ 1,5 x horní hranice normy
  13. Pacientky musí mít při screeningu negativní těhotenství v moči nebo séru (těhotenský test není vyžadován u pacientek s bilaterální ooforektomií a/nebo hysterektomií nebo u pacientek, které jsou > 1 rok po menopauze)
  14. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné formy antikoncepce (např. hormonální antikoncepce, dvoubariérová metoda) nebo abstinencí.

Kritéria vyloučení:

  1. Předchozí nebo současná diagnóza leukémie
  2. Podstoupili jste jakékoli produkty genové terapie nebo onkolytické virové terapie
  3. Příjem alopurinolu
  4. Obdrželi testovaný lék během 30 dnů před první injekcí Ad/PNP
  5. Podstoupil radiační léčbu < 4 týdny před první injekcí Ad/PNP a nemá žádné RECIST 1.1 hodnotitelné léze, které jsou mimo pole záření. (Pokud má pacient vyhodnotitelné léze RECIST 1.1 mimo pole záření, mohou být zahrnuty.)
  6. Podstoupil chemoterapii (systémová protinádorová léčba) < 4 týdny před první injekcí Ad/PNP a neustoupil ze všech souvisejících vedlejších účinků. (Pokud se pacient zotavil ze všech souvisejících vedlejších účinků nebo dosáhl nové výchozí hodnoty, může začít léčbu dříve než za 4 týdny)
  7. Mít významnou základní neuropatii (> stupeň 2 na základě obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] v5.0)
  8. Nekontrolované interkurentní onemocnění (např. diabetes, hypertenze, onemocnění štítné žlázy, aktivní infekce)
  9. Během 6 měsíců před zařazením do studie: Infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, nekontrolované městnavé srdeční selhání, významné onemocnění jater, nestabilní angina pectoris
  10. Horečka (teplota > 38,1 stupňů C orálně)
  11. Podávání chronických systémových kortikosteroidů (> 3 týdny) nebo jakýchkoli chronických imunosupresivních léků během 14 dnů před první injekcí Ad/PNP. Subjekty, které dostávají krátké kúry kortikosteroidů, jsou považovány za způsobilé pro studii.
  12. Příjem jiných antikoagulancií než těch k udržení průchodnosti žilních linií
  13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
  14. Infekce HIV v anamnéze. Bez požadavku na testování.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: AD/PNP + Fludarabin Fosfát, 5 cyklů
Biologický: Ad/PNP
Ad/PNP je replikačně defektní adenovirový vektor exprimující E. coli purinovou nukleosidovou fosforylázu
Ostatní jména:
  • Gedeptin
Lék: Fludarabin fosfát
Fludarabin fosfát je protirakovinné činidlo, které se v současné době používá k léčbě pacientů s chronickou lymfocytární leukémií.
Ostatní jména:
  • Fludara

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Bezpečnostní opatření (nežádoucí účinky a laboratorní parametry) s opakovanými cykly léčby.
Časové okno: Až 7 měsíců
Safety measures evaluated by medical history, physical examination, vital signs, inspection of tumor site, performance status, EKG, chest X-ray (CXR), blood chemistry, hematology, CD4/CD8 T-cell counts, urinalysis, PT/PTT, blood sample for adenovirus, urine for adenovirus, F-Ade plasma level, blood sample for antibody against adenovirus, and monitoring adverse events.
Až 7 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Nejlepší celková reakce na injikované nádory během 5 cyklů léčby, jak bylo stanoveno RECIST 1.1.
Časové okno: Až 7 měsíců

Kompletní odpověď (CR): Zmizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít snížení krátké ose na <10 mm.

Částečná odezva (PR): Alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se vztahuje na průměry základního součtu.

Progresivní onemocnění (PD): alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako odkaz na nejmenší částku na studii odkazuje (to zahrnuje základní součet, pokud je to nejmenší ve studii). Kromě relativního nárůstu o 20%musí součet také prokázat absolutní nárůst nejméně 5 mm. (Poznámka: Vzhled jedné nebo více nových lézí se také považuje za progresi).

Stabilní onemocnění (SD): Ani dostatečné smrštění, které by se kvalifikovalo pro PR, ani dostatečné zvýšení, aby se kvalifikovala pro PD, přičemž při studiu odkazuje na nejmenší průměry součtu.
Až 7 měsíců
Přežití bez progrese (PFS) - Čas od prvního intratumorálního injekce do dnešního postupu nebo smrti, vypočtený v měsících
Časové okno: Až 7 měsíců
Čas do události (progrese nebo smrt) byl definován jako čas od první intratumorální injekce k dnešnímu postupu nebo smrti pro jakoukoli příčinu, podle toho, co se objevilo jako první, a byl vypočítán v měsících: (datum prvního PD (progresivní onemocnění) nebo smrt nebo cenzurování - datum prvního intratumorálního injekce + 1) / 30.4375. PD byla definována na základě kritérií definovaných protokolem pro reakci v nádorech pro injekci, protože nejméně 20% zvýšení nejdelšího průměru (LD) injikovaných lézí, přičemž se považuje za nejmenší LD zaznamenanou ve studii (to zahrnuje základní linii LD, pokud je to nejmenší studie; poznámka: výskyt jedné nebo více nových lézí v postupu v hodnocení v hodnocení v hodnocení v hodnocení v hodnocení v hodnocení v hodnocení v hodnocení (to zahrnuje celkovou celkovou hladinu.). Derivace PFS nezahrnovala hodnocení nádoru shromážděná po skončení studijní léčby, protože nebyla plánována pro sběr za konečným cyklem.
Až 7 měsíců
Pravděpodobnost progresivního onemocnění nebo smrti a 95% CI až 6 měsíců (%)
Časové okno: 6 měsíců
Čas na PD nebo smrt byl definován jako čas od první intratumorální injekce dosud progresi nebo smrti pro jakoukoli příčinu, podle toho, co se objeví jako první, a byl vypočítán v měsících: (datum prvního PD nebo smrt nebo cenzurování - datum první intratumorální injekce + 1) / 30.4375.
6 měsíců
Celkové přežití (OS) - Čas od prvního intratumorálního injekce do dnešní smrti do 60 dnů po poslední injekci
Časové okno: Až 7 měsíců
Čas do smrti byl definován jako čas od první intratumorální injekce dosud pro úmrtí z jakékoli příčiny a byl vypočítán v měsících: (datum úmrtí nebo cenzury - datum první intratumorální injekce + 1) / 30.4375. Subjekty, které jsou stále naživu na datu odříznutí dat, byly cenzurovány v posledním známém datu naživu od sledování stavu úmrtnosti. U subjektů, které byly ztraceny, aby sledovaly, byla pro odhad posledního známého datu naživu použita poslední návštěva v databázi nebo posledním datu kontaktu, kde byl předmět zdokumentován jako naživu.
Až 7 měsíců
Pravděpodobnost smrti a 95% CI až 1 měsíc a až 6 měsíců
Časové okno: 6 měsíců
Čas do smrti byl definován jako čas z první intratumorální injekce dosud úmrtí pro jakoukoli příčinu a byl vypočítán v měsících jako: datum úmrtí nebo cenzurování - datum první intratumorální injekce + 1 / 30.4375.
6 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

GeoVax, Inc.

Spolupracovníci

Emory University
Stanford University
Thomas Jefferson University

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: A. Dimitrios Colevas, MD, Stanford University

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

11. února 2019

Primární dokončení (Aktuální)

29. prosince 2023

Dokončení studie (Aktuální)

31. prosince 2024

Termíny zápisu do studia

První předloženo

19. října 2018

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

26. listopadu 2018

První zveřejněno (Aktuální)

27. listopadu 2018

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

27. března 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

19. března 2025

Naposledy ověřeno

1. března 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • PNP-002
  • R01FD005746-01A1 (Grant/smlouva FDA USA)
  • 14271 (Identifikátor registru: IND)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Ad/PNP

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Philippines

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit