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Innocuité et efficacité de l'administration répétée d'Ad/PNP et de phosphate de fludarabine chez les patients atteints d'un cancer local de la tête/du cou

19 mars 2025 mis à jour par: GeoVax, Inc.

Phase 1/2, étude ouverte évaluant l'innocuité de l'administration répétée d'Ad/PNP-F-araAMP (Ad/PNP administré par voie intratumorale suivi de phosphate de fludarabine intraveineux) chez des sujets atteints d'un cancer local de la tête et du cou récurrent

Objectif principal : L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'innocuité de l'administration répétée d'un niveau de dose d'Ad/PNP plus phosphate de fludarabine (F-araAMP) qui a démontré une activité antitumorale chez les patients atteints d'un cancer avancé de la tête et du cou dans un cycle complet étude de phase I.

Objectif secondaire : L'objectif secondaire est d'évaluer l'activité antitumorale de l'administration répétée d'Ad/PNP plus F-araAMP.

La Division des médicaments orphelins du Bureau de la FDA est une source de financement pour l'ensemble du projet.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

  1. Mécanisme d'action. Le médicament à l'étude, Ad/PNP-F-araAMP (Fludarabine phosphate) consiste en un vecteur adénoviral non réplicatif exprimant la purine nucléoside phosphorylase (PNP) d'E. coli injecté par voie intratumorale, suivi d'une administration intraveineuse de F-araAMP. Cette combinaison génère de la 2-fluoroadénine (F-Ade) dans la tumeur, ce qui entraîne une activité chimiothérapeutique focale.

    Le F-araAMP est un agent qui est rapidement clivé par les phosphatases plasmatiques en fludarabine, qui est la principale forme circulante du médicament et a une activité contre certaines hémopathies malignes, mais pas contre les tumeurs solides telles que le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC). La fludarabine (F-araA) est un analogue de l'adénosine et un substrat pour E. coli PNP, qui clive la liaison glycosidique de F-araA pour générer F-Ade. Le métabolite F-Ade a montré une activité prononcée contre les xénogreffes de tumeurs humaines chez la souris.

    De nombreuses tumeurs réfractaires sont réfractaires précisément parce qu'elles ont une fraction de croissance très faible, c'est-à-dire un pourcentage relativement faible de cellules tumorales se divisant à un moment donné. Dans des études non cliniques, une activité antitumorale in vivo significative a été démontrée par la génération de F-Ade à partir de F-araAMP dans des tumeurs dans lesquelles 2,5 à 10 % des cellules expriment le gène PNP d'E. coli. De plus, un effet antitumoral a été observé chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (mélanome et cancer de la tête et du cou) dans les cohortes à dose plus élevée au cours d'une étude de phase 1 (voir la section suivante).

  2. Réponse tumorale avec Ad/PNP-F-araAMP dans l'étude de phase 1. L'innocuité et l'efficacité de Ad/PNP-F-araAMP ont été évaluées dans une étude de phase 1, PNP-001. Quatre niveaux de dose croissante ont été évalués chez 10 sujets atteints d'un cancer de la tête et du cou et 2 sujets atteints d'un mélanome ; une activité clinique a été observée aux doses les plus élevées après 3 injections intratumorales d'Ad/PNP sur 2 jours et de phosphate de F-araAMP IV sur 3 jours. Le taux de réponse global (RC+RP) était d'environ 67 % dans les 2 cohortes ayant reçu la dose la plus élevée, les cohortes 3 et 4. Les résultats suggèrent un effet dose-réponse. La durée de la réponse dans la tumeur injectée était limitée, avec 4 des 5 tumeurs répondantes ayant une progression de la maladie de la lésion injectée avant le dernier suivi au jour 56, ce qui suggère que l'administration répétée doit être évaluée. Ad/PNP + F-araAMP a été bien toléré. Aucun sujet n'a présenté de toxicité limitant la dose et aucun des sujets n'a interrompu le traitement à l'étude. Dans l'ensemble, le profil d'activité et d'innocuité de l'Ad/PNP observé dans l'étude de phase 1 appuie une évaluation clinique plus poussée de l'administration répétée d'Ad/PNP (IT) et de perfusion de phosphate F-araAMP chez les patients atteints de HNSCC.
  3. But de l'étude. Sur la base de la réponse tumorale observée avec une seule administration des deux doses les plus élevées d'Ad/PNP-F-araAMP dans l'étude de phase 1, PNP prévoit d'étudier l'innocuité et d'évaluer l'activité antitumorale des cycles répétés d'injection d'Ad/PNP-F-araAMP. PNP + F-araAMP chez les patients atteints d'un cancer avancé de la tête et du cou. Les sujets de l'étude auront un HNSCC mesurable RECIST 1.1 qui se prête à une injection locale pour laquelle il n'existe aucune option de traitement curatif ou palliatif efficace. Cette population d'étude a été sélectionnée puisque les résultats de cet essai de phase 1/2 sont destinés à soutenir la sécurité de l'administration répétée dans des investigations cliniques ultérieures.
  4. Étudier le design. L'essai est conçu comme une étude à un seul bras pour évaluer l'innocuité des cycles répétés d'Ad/PNP et de F-araAMP chez les patients atteints de HNSCC récurrent avec une ou des tumeurs accessibles à l'injection. Ad/PNP sera injecté par voie intratumorale deux fois le jour 1 et une fois le jour 2, suivi d'une perfusion quotidienne de F-araAMP les jours 3, 4 et 5. Les sujets recevront une administration répétée d'Ad/PNP-F-araAMP toutes les 4 semaines ( c'est-à-dire chaque cycle) pendant 5 cycles ou jusqu'à ce que la tumeur injectée progresse, qu'une toxicité inacceptable se produise, qu'aucune tumeur ne soit présente pour l'injection ou que le patient meure. La réponse tumorale dans la ou les tumeurs injectées sera évaluée par un examen physique ainsi que par imagerie radiographique. Tous les sujets seront surveillés pour les événements indésirables pendant la participation à l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

10

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Stanford, California, États-Unis, 94305
        • Stanford University
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Winship Cancer Institute - Emory University School of Medicine
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19107
        • Thomas Jefferson University

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Consentement éclairé fourni
  2. Âge ≥ 18 ans
  3. Patients avec un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer récurrent de la région de la tête et du cou pour lesquels il n'existe pas d'option de traitement curatif. Aux fins de l'admissibilité à l'essai, les cancers de la tête et du cou doivent inclure, outre le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC), les sites cutanés primitifs à cellules squameuses et le carcinome épidermoïde primitif inconnu se présentant avec une maladie des ganglions lymphatiques du cou, ainsi que comme le carcinome du nasopharynx et les tumeurs des glandes salivaires.
  4. Toutes les options de traitement standard ou approuvées qui fourniraient des soins palliatifs substantiels doivent avoir échoué, avoir été épuisées ou le patient n'est pas éligible ou ne souhaite pas les utiliser (par exemple, neuropathie, néphropathie ou perte auditive excluant l'utilisation du cisplatine)
  5. Masse tumorale (tumeur primaire et/ou lymphadénopathie) mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 et techniquement adaptée aux injections intratumorales (l'oto-rhino-laryngologiste déterminera la faisabilité). Les patients atteints d'une maladie ganglionnaire (ou d'une maladie métastatique) accessible à l'aiguille sont éligibles. Les patients présentant des tumeurs supplémentaires (y compris une maladie métastatique à distance) au-delà de la ou des tumeurs accessibles à l'injection intratumorale qui ne sont pas accessibles à l'injection intratumorale sont éligibles UNIQUEMENT si le patient n'a pas d'autre option de traitement pour la maladie métastatique et le traitement de la maladie locale peut fournir au patient un avantage ou une palliation.
  6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2
  7. De l'avis de l'investigateur, le patient s'est suffisamment remis de tout effet secondaire ou toxicité significative du traitement antérieur avant l'administration d'Ad/PNP.
  8. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/ul ; hémoglobine ≥ 9 g/dl, plaquettes ≥ 100 000/ul
  9. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl, ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min
  10. Bilirubine ≤ limite supérieure de la normale, alanine aminotransférase ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale et/ou aspartate aminotransférase ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale
  11. Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale
  12. Temps de thromboplastine partielle activée (PTT) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale
  13. Les patientes doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative lors du dépistage (le test de grossesse n'est pas requis pour les patientes ayant subi une ovariectomie bilatérale et/ou une hystérectomie ou pour les patientes ménopausées depuis plus d'un an)
  14. Toutes les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme de contraception médicalement acceptable (par exemple, un contraceptif hormonal, une méthode à double barrière) ou l'abstinence.

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents ou diagnostic actuel de leucémie
  2. Avoir reçu des produits de thérapie génique ou une thérapie virale oncolytique
  3. Recevoir de l'allopurinol
  4. A reçu un médicament expérimental dans les 30 jours précédant la première injection d'Ad/PNP
  5. A reçu une radiothérapie < 4 semaines avant la première injection d'Ad/PNP et ne présente aucune lésion évaluable RECIST 1.1 située en dehors du champ de rayonnement. (Si le patient présente des lésions évaluables RECIST 1.1 en dehors du champ de rayonnement, elles peuvent être incluses.)
  6. A reçu une chimiothérapie (traitement anticancéreux systémique) < 4 semaines avant la première injection d'Ad/PNP et n'a pas récupéré de tous les effets secondaires associés. (Si le patient s'est remis de tous les effets secondaires associés ou a atteint un nouveau niveau de référence, il peut commencer à recevoir le traitement au plus tôt 4 semaines)
  7. Avoir une neuropathie de base significative (> Grade 2 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] v5.0)
  8. Maladie intercurrente non contrôlée (p. ex., diabète, hypertension, maladie thyroïdienne, infection active)
  9. Avait dans les 6 mois précédant l'inscription : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, maladie hépatique importante, angor instable
  10. Fièvre (température > 38,1 degrés C par voie orale)
  11. Recevoir des corticostéroïdes systémiques chroniques (> 3 semaines) ou tout médicament immunosuppresseur chronique dans les 14 jours précédant la première injection d'Ad/PNP. Les sujets recevant des cours courts de corticostéroïdes sont considérés comme éligibles pour l'étude.
  12. Recevoir des anticoagulants autres que ceux destinés à maintenir la perméabilité des lignes veineuses
  13. Femmes enceintes ou allaitantes
  14. Antécédents d'infection par le VIH. Aucune exigence pour les tests.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: AD / PNP + Fludarabine Phosphate, 5 cycles
Biologique: Annonce/PNP
Ad/PNP est un vecteur adénoviral défectueux pour la réplication exprimant E. coli Purine Nucleoside Phosphorylase
Autres noms:
  • Gédéptine
Médicament: Phosphate de fludarabine
Le phosphate de fludarabine est un agent anticancéreux actuellement utilisé pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique.
Autres noms:
  • Fludara

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesures de sécurité (événements indésirables et paramètres de laboratoire) avec des cycles de traitement répétés.
Délai: jusqu'à 7 mois
Mesures de sécurité évaluées par antécédents médicaux, examen physique, signes vitaux, inspection du site tumoral, statut de performance, EKG, rayons X thoraciques (CXR), chimie du sang, hématologie, échantillon de sang CD4 / CD8, urine pour l'urine pour l'adénovus, le niveau de la f-ade, un échantillon de sang pour les anticorps contre l'addéovirus et la surveillance du plasmate, le sang, le sang, le niveau de plasmat
jusqu'à 7 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Meilleure réponse globale pour les tumeurs injectées au cours de 5 cycles de traitement telles que déterminées par RECIST 1.1.
Délai: jusqu'à 7 mois

Réponse complète (CR): disparition de toutes les lésions cibles. Tous les ganglions lymphatiques pathologiques (cibles ou non cibles) doivent avoir une réduction de l'axe court à <10 mm.

Réponse partielle (PR): au moins une diminution de 30% de la somme des diamètres des lésions cibles, prenant comme référence aux diamètres de somme de base.

Maladie progressive (PD): Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles, prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de base si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20%, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque: l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression).

Maladie stable (SD): ni un retrait suffisant pour se qualifier pour les relations publiques ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la MP, prenant comme référence les plus petits diamètres de somme lors de l'étude.
jusqu'à 7 mois
Survie libre de progression (PFS) - temps de la première injection intratumorale à ce jour de progression ou de décès, calculé en mois
Délai: jusqu'à 7 mois
Le délai d'événement (progression ou décès) a été défini comme le temps de la première injection intratumorale à ce jour de progression ou de décès pour toute cause, selon la première éventualité, et a été calculé, en mois, en tant que: (date du premier PD (maladie progressive) ou décès ou censure - date de la première injection intratumorale + 1) / 30.4375. La PD a été définie, sur la base des critères définis par le protocole de réponse dans les tumeurs pour l'injection, comme une augmentation au moins 20% du plus long diamètre (LD) des lésions injectées, prenant comme référence la plus petite LD enregistrée sur l'étude (cela inclut la LD de base si c'est la plus petite réponse tumorale.). La dérivation du SSP n'a pas inclus les évaluations tumorales collectées après le traitement de la fin de l'étude, car celles-ci n'étaient pas prévues pour la collecte au-delà du cycle final.
jusqu'à 7 mois
Probabilité d'aucune maladie ou décès progressif et IC à 95% jusqu'à 6 mois (%)
Délai: 6 mois
Le délai de PD ou de décès a été défini comme le temps à partir de la première injection intratumorale à ce jour de progression ou de décès pour toute cause, selon la première éventualité, et a été calculée, en mois, en tant que: (date de la première PD ou de la mort ou censure - date de la première injection intratumorale + 1) / 30.4375.
6 mois
Survie globale (OS) - heure de la première injection intratumorale à la date du décès jusqu'à 60 jours après la dernière injection
Délai: jusqu'à 7 mois
Le temps de mort a été défini comme le temps de la première injection intratumorale à la date du décès pour toute cause, et a été calculé, en mois, en tant que: (date de décès ou censure - date de la première injection intratumorale + 1) / 30.4375. Les sujets encore vivants à la date de coupure des données ont été censurés lors de la dernière date vivante connue du suivi du statut de mortalité. Pour les sujets qui ont été perdus pour faire un suivi, la dernière visite de la base de données ou la dernière date de contact où le sujet a été documenté en vie a été utilisée pour estimer la dernière date connue vivante.
jusqu'à 7 mois
Probabilité sans décès et IC à 95% jusqu'à 1 mois et jusqu'à 6 mois
Délai: 6 mois
Le temps de mort a été défini comme le temps de la première injection intratumorale à la date du décès pour toute cause, et a été calculé, en mois, comme: date de décès ou censure - date de la première injection intratumorale + 1/30.4375.
6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

GeoVax, Inc.

Collaborateurs

Emory University
Stanford University
Thomas Jefferson University

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: A. Dimitrios Colevas, MD, Stanford University

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 février 2019

Achèvement primaire (Réel)

29 décembre 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

31 décembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 octobre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 novembre 2018

Première publication (Réel)

27 novembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 mars 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 mars 2025

Dernière vérification

1 mars 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PNP-002
  • R01FD005746-01A1 (Subvention/contrat de la FDA des États-Unis)
  • 14271 (Identificateur de registre: IND)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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