Испытание энзастаурина плюс темозоломида во время и после лучевой терапии у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой с новым геномным биомаркером DGM1 или без него

Критерии включения пациентов:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Подписанное информированное согласие
2. Возраст ≥ 18 лет с ожидаемой продолжительностью жизни > 12 недель
3. Гистологически подтвержденная, недавно диагностированная супратенториальная глиобластома (мутант IDH исключена) на основании классификации ВОЗ (2016 г.), которая включает глиосаркому (GS); предшествующий диагноз астроцитомы более низкой степени, которая была повышена до гистологически подтвержденной глиобластомы, подходит, если химиотерапия и лучевая терапия не лечились
4. Рандомизация должна произойти в течение примерно 6 недель после резекции (пациенты, которым проводится только биопсия, исключаются из исследования).
5. Место краниотомии должно быть адекватно заживлено, без дренажей или целлюлита, а подлежащая краниопластика должна выглядеть неповрежденной до начала исследуемого лечения.
6. Статус биомаркера DGM1 (положительный или отрицательный) доступен до рандомизации.
7. Наличие опухолевой ткани, репрезентативной для глиобластомы, после операции и статус метилирования промотора MGMT определяют до рандомизации исследования.
8. Функциональный статус Карновского (КПС) ≥ 70 (Приложение 1)
9. Стабильный или снижающийся уровень кортикостероидов в течение 5 дней до начала исследуемого лечения
10. Готовы отказаться от использования терапии Tumor Treating Fields (Optune®)

11. Адекватная функция органов в течение 14 дней до рандомизации:

    Костный мозг

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л;
    2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л;
    3. Гемоглобин ≥ 10 г/дл (уровень приемлемости гемоглобина может быть достигнут путем переливания) Почечный

    4. Креатинин сыворотки < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный с использованием надлежащим образом проверенного уравнения прогнозирования для оценки рСКФ (например, метод Кокрофта-Голта или метод MDRD).

       печеночный

    5. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ULN, если у пациента не подтвержден синдром Жильбера;
    6. Аспартат- и аланинтрансаминаза (АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT) ≤ 2,5 x ULN;
    7. Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x ВГН
12. Отрицательный сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) в течение 7 дней до первого исследуемого лечения

13. Пациенты мужского и женского пола репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции (например, оральных контрацептивов, внутриматочной спирали, барьерного метода) на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или 6 месяцев для женщин. пациентов в отношении последней дозы темозоломида (ТМЗ), в зависимости от того, что будет позже

    • Мужчины считаются обладающими репродуктивным потенциалом, если они не перенесли вазэктомию и не подтвердили свою стерильность с помощью анализа спермы после вазэктомии.
    • Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать свою сперму во время лечения темозоломидом и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы темозоломида.
    • Женщины считаются обладающими репродуктивным потенциалом, если они не подверглись гистерэктомии и/или хирургической стерилизации (по крайней мере, через 6 недель после двусторонней овариэктомии, двусторонней перевязки маточных труб или двусторонней окклюзионной процедуры, которая была подтверждена в соответствии с этикеткой устройства), не имели медицинского подтверждения недостаточность яичников или достигнутый постменопаузальный статус (определяемый как прекращение регулярных менструаций в течение не менее 12 месяцев подряд без какой-либо альтернативной патологической или физиологической причины; статус может быть подтвержден при наличии уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови в пределах референтного диапазона лаборатории для женщины в постменопаузе
14. Желание и способность соблюдать протокол

Критерии исключения пациентов:

Пациенты с любой из следующих характеристик/состояний будут исключены из исследования:

1. Невозможно проглотить таблетки или капсулы
2. Беременные или кормящие грудью
3. Предшествующая химиотерапия (включая кармустинсодержащие пластины (Gliadel®), иммунотерапия (включая вакцинотерапию) или исследуемые продукты для GBM или GS (предыдущая 5-аминолевулиновая кислота (ALA)-опосредованная фотодинамическая терапия (PDT), назначаемая до операции, чтобы помочь в разрешена оптимальная хирургическая резекция)
4. Мутант IDH глиобластомы
5. Предшествующая лучевая терапия головного мозга
6. невозможность прекращения использования фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов (EIAED), см. раздел 5.1.2.4.1; если ранее они принимали EIAED, их прием должен быть прекращен за ≥ 2 недель до рандомизации
7. Использование сильного индуктора или умеренного или сильного ингибитора CYP3A4 (Приложение 2) в течение 7 дней до рандомизации или ожидаемой необходимости использования в исследуемой терапии
8. Применение варфарина, которое нельзя прекратить до начала исследования.
9. Использование любого лекарства, которое может удлинить интервал QT/QTc (Приложение 3) в течение 7 дней до начала исследуемой терапии, или планирование использования такого лекарства во время исследования
10. Активная бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, требующая системного лечения
11. Личный или семейный анамнез аномального удлинения интервала QT, интервала QTc > 450 мс (мужчины) или > 470 мс (женщины) согласно распечатке электрокардиограммы (ЭКГ) при скрининге (рекомендуется рассчитывать QTc с использованием формулы коррекции Фридериции, QTcF : см. Раздел 7.3.2.2) или необъяснимые обмороки в анамнезе.
12. Нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда или коронарное шунтирование / чрескожное размещение стента в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения, застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
13. Значительная сердечная аритмия в анамнезе (желудочковая тахикардия или фибрилляция, пируэтная тахикардия) или АВ-блокада второй или третьей степени, симптоматическая брадикардия (если не контролируется кардиостимулятором)
14. Стойкие нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия или гипомагниемия, которые не реагируют на лечение
15. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе
16. Доказательства хронической инфекции гепатита С, на что указывают антитела к вирусу гепатита С (HCV) с положительной рибонуклеиновой кислотой (РНК) HCV.

17. Доказательства активной или хронической инфекции гепатита В, на что указывают:

    Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или положительный результат на ядерное антитело гепатита В (HBcAb) с положительным результатом на вирус гепатита В-дезоксирибонуклеиновую кислоту (HBV-DNA) (любое обнаруживаемое количество считается положительным)

18. Любые противопоказания к темозоломиду, указанные на этикетке местного продукта.
19. Другое злокачественное новообразование, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи; пациенты, у которых в прошлом было другое первичное злокачественное новообразование, но у которых не было признаков заболевания в течение более 5 лет, и пациенты, у которых было локализованное злокачественное новообразование, леченное с лечебной целью и без признаков заболевания в течение более 2 лет, имеют право на участие
20. Участие в других исследованиях с использованием исследуемых продуктов в течение 30 дней до рандомизации
21. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования. и, по мнению исследователя, сделало бы пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.