Eine Studie mit Enzastaurin plus Temozolomid während und nach einer Strahlentherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom mit oder ohne den neuartigen genomischen Biomarker DGM1

Patienteneinschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Alter ≥ 18 Jahre mit Lebenserwartung > 12 Wochen
3. Histologisch nachgewiesenes, neu diagnostiziertes supratentorielles Glioblastom (IDH-Mutante ist ausgeschlossen) basierend auf der WHO-Klassifikation (2016), die Gliosarkom (GS) umfasst; Eine frühere Diagnose eines niedriggradigen Astrozytoms, das auf ein histologisch bestätigtes Glioblastom hochgestuft wurde, ist zulässig, wenn Chemotherapie und Strahlentherapie naiv sind
4. Die Randomisierung muss innerhalb von etwa 6 Wochen nach der Resektion erfolgen (Patienten, die sich nur einer Biopsie unterziehen, sind von der Studie ausgeschlossen).
5. Die Kraniotomiestelle muss ausreichend verheilt, frei von Drainage oder Zellulitis sein und die darunter liegende Kranioplastik muss vor Beginn der Studienbehandlung intakt erscheinen
6. Der Status des DGM1-Biomarkers (positiv oder negativ) ist vor der Randomisierung verfügbar
7. Die Verfügbarkeit von für das Glioblastom repräsentativem Tumorgewebe aus der Operation und der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors werden vor der Randomisierung der Studie bestimmt
8. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 (Anhang 1)
9. Stabile oder abnehmende Kortikosteroide innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
10. Bereitschaft, auf den Einsatz von Tumor Treating Fields Therapie (Optune®) zu verzichten

11. Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung:

    Knochenmark

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l;
    3. Hämoglobin ≥ 10 g/dl (Eignungswert für Hämoglobin kann durch Transfusion erreicht werden) Nieren

    4. Serumkreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet unter Verwendung einer entsprechend validierten Vorhersagegleichung zur Schätzung der eGFR (z. B. Cockcroft-Gault- oder MDRD-Methode).

       Leber

    5. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom;
    6. Aspartat- und Alanin-Transaminase (AST/SGOT und ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN;
    7. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN
12. Negativer Serum-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung

13. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung oder 6 Monate für Frauen eine wirksame Verhütungsmethode (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Barrieremethode) anzuwenden Patienten in Bezug auf die letzte Dosis von Temozolomid (TMZ), je nachdem, was später eintritt

    • Männer gelten als reproduktionsfähig, es sei denn, sie wurden einer Vasektomie unterzogen und durch eine Samenanalyse nach der Vasektomie als steril bestätigt
    • Männliche Patienten müssen zustimmen, während der Behandlung mit Temozolomid und für mindestens 6 Monate nach ihrer letzten Temozolomid-Dosis keinen Samen zu spenden
    • Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie wurden einer Hysterektomie und/oder chirurgischen Sterilisation unterzogen (mindestens 6 Wochen nach einer bilateralen Ovarektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einem bilateralen Tubenverschlussverfahren, das gemäß dem Etikett des Produkts bestätigt wurde) und wurden medizinisch bestätigt Ovarialinsuffizienz oder erreichter postmenopausaler Status (definiert als Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; der Status kann durch einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des Referenzbereichs des Labors für bestätigt werden Frauen nach der Menopause
14. Bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten

Ausschlusskriterien für Patienten:

Patienten mit einem der folgenden Merkmale/Zustände werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Unfähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken
2. Schwanger oder stillend
3. Vorherige Chemotherapie (einschließlich Carmustin-haltiger Wafer (Gliadel®), Immuntherapie (einschließlich Impfstofftherapie) oder Prüfpräparate für GBM oder GS (frühere 5-Aminolävulinsäure (ALA)-vermittelte photodynamische Therapie (PDT), die vor der Operation zur Unterstützung verabreicht wurde optimale chirurgische Resektion ist zulässig)
4. Glioblastom-IDH-Mutante
5. Vorherige Strahlentherapie des Gehirns
6. Unfähigkeit, die Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs) abzusetzen, siehe Abschnitt 5.1.2.4.1; wenn zuvor EIAEDs eingenommen wurden, muss ≥ 2 Wochen vor der Randomisierung abgesetzt worden sein
7. Verwendung eines starken Induktors oder mäßigen oder starken Inhibitors von CYP3A4 (Anhang 2) innerhalb von 7 Tagen vor Randomisierung oder erwarteter Notwendigkeit für die Verwendung in der Studientherapie
8. Verwendung von Warfarin, die vor der Studie nicht gestoppt werden kann.
9. Verwendung eines Medikaments, das das QT/QTc-Intervall (Anhang 3) innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie verlängern kann, oder die geplante Anwendung eines solchen Medikaments während der Studie
10. Aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, die eine systemische Behandlung erfordert
11. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte mit abnormal langem QT-Intervall, QTc-Intervall > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen), wie auf dem Ausdruck des Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening abgelesen (es wird empfohlen, QTc mit Fridericias Korrekturformel QTcF zu berechnen). : siehe Abschnitt 7.3.2.2) oder eine Vorgeschichte mit ungeklärter Synkope
12. Instabile Angina pectoris; Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass/perkutane Stent-Platzierung innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung, behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Grad ≥2)
13. Vorgeschichte signifikanter Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern, Torsades de Pointe) oder AV-Block zweiten oder dritten Grades, symptomatische Bradykardie (sofern nicht mit einem Schrittmacher kontrolliert)
14. Anhaltende Elektrolytanomalien wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die nicht auf die Behandlung ansprechen
15. Geschichte der Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS)
16. Nachweis einer chronischen Hepatitis-C-Infektion, angezeigt durch Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) mit positiver HCV-Ribonukleinsäure (RNA)

17. Nachweis einer aktiven oder chronischen Hepatitis-B-Infektion, wie angezeigt durch:

    Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv mit Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) positiv (jede nachweisbare Menge gilt als positiv)

18. Jede Kontraindikation für Temozolomid, die auf dem lokalen Produktetikett aufgeführt ist
19. Eine andere bösartige Erkrankung außer adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs; Patienten, die in der Vergangenheit einen anderen primären Malignom hatten, aber seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei sind, und Patienten, die einen lokalisierten Malignom hatten, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und seit mehr als 2 Jahren krankheitsfrei war, sind teilnahmeberechtigt
20. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung
21. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden