Ритуксимаб и акалабрутиниб при недавно диагностированном В-клеточном посттрансплантационном лимфопролиферативном заболевании

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь подтвержденную биопсией недавно диагностированную CD20-положительную B-клеточную PTLD.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2. ECOG 3 будет разрешен, если снижение работоспособности вызвано лимфомой. [См. Приложение 1]

• Субъекты должны иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥500/мкл (если не подтверждено поражение костного мозга лимфомой)
  • Количество тромбоцитов ≥50000/мкл (если нет подтвержденного поражения костного мозга лимфомой)
  • Протромбиновое время/международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (в отсутствие волчаночного антикоагулянта) < 2x ВГН.
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Креатинин ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) <2,5X или ≤5X ULN для пациентов с подтвержденным поражением печени лимфомой
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (метод двойного барьера для контроля над рождаемостью или воздержание) во время лечения и в течение 12 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными.
• Субъекты должны быть готовы и способны участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая проглатывание капсул без затруднений.
• Субъекты должны иметь возможность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение любым ингибитором БТК
• Субъекты, получающие любые другие исследуемые агенты или участвующие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
• Субъекты с активными (пролеченными или нелеченными) метастазами в головной мозг/заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) (включая, помимо прочего, ПТЛЗ ЦНС) будут исключены из этого клинического исследования.
• Злокачественное новообразование в анамнезе (или любое другое злокачественное новообразование, требующее активного лечения), за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака предстательной железы на ранней стадии или другого рака, от которого у субъекта не было заболевания в течение ≥ 3 лет.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут участвовать в исследовании.
• Испытывает трудности или не может глотать пероральные лекарства, или у него серьезное желудочно-кишечное заболевание, которое ограничивает всасывание пероральных лекарств.
• Известный анамнез инфицирования ВИЧ. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с акалабрутинибом.
• Пациенты с неконтролируемым сопутствующим заболеванием, таким как активная инфекция (например, бактериальная, вирусная или грибковая), требующие внутривенного введения антибиотиков, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Известная гиперчувствительность или анафилаксия к акалабрутинибу или ритуксимабу (включая активный продукт или вспомогательные компоненты) в анамнезе.
• Активное кровотечение, геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда).
• Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура).
• Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном)
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• История серьезного цереброваскулярного заболевания или события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
• Серологический статус гепатита В или С: субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе
• Кормящая грудью или беременная. Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку неизвестно, как акалабрутиниб и ритуксимаб могут повлиять на плод или младенца. Ритуксимаб может проникать через плаценту и обнаруживается в грудном молоке. Акалабрутиниб был обнаружен в грудном молоке животных, и нет достоверных данных о его влиянии на беременность.
• Вакцинация живыми вирусными вакцинами не допускается в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или во время лечения.