Корзина испытаний ингибитора ERK1/2 (LY3214996) в комбинации с абемациклибом.

Критерии включения:

Наличие гистологического или цитологического диагноза распространенного нерезектабельного или метастатического рака (Американский объединенный комитет по критериям стадирования рака) (Edge et al. 2009).

2. По мнению исследователя, пациент должен быть подходящим кандидатом на экспериментальную терапию либо после того, как доступные стандартные методы лечения (в соответствии с имеющимися местными руководствами) не принесли клинической пользы для его заболевания, либо после того, как пациент отказался от стандартного лечения.

3. Иметь одно из следующих изменений, как определено ниже, с использованием сертифицированного CLIA теста секвенирования следующего поколения:

а. Точечные мутации в BRAF, RAF1, MEK1/2 или ERK1/2, которые ранее были охарактеризованы как мутации с усилением функции. Эти мутации должны быть указаны как дополнительные функции, как указано в базах данных OncoKB и/или JAX-CKB. я. Пациенты с НМРЛ, которые содержат BRAF V600E, получавшие предшествующую терапию ингибированием RAF и/или MEK, будут исключены.

II. Будут включены пациенты с типами опухолей, отличными от НМРЛ, которые несут мутации BRAF V600E, которые лечились и прогрессировали при предшествующем ингибировании BRAF и/или MEK.

III. Пациенты с НМРЛ, содержащие BRAF V600E, будут включены в исследование только в том случае, если они не являются кандидатами на одобренную FDA терапию.

1. Амплификацию RAF1 определяют как >6 копий соответствующего гена.
2. Слияние генов, при котором BRAF, RAF1, MEK1/2 или ERK1/2 являются партнерами по слиянию; в котором слияние определено как внутрикадровое; и киназный домен BRAF, RAF1, MEK1/2 или ERK1/2 сохраняется.

3. Точечные мутации, вставки/делеции со сдвигом рамки считывания, мутации сайта сплайсинга или мутации остановки усиления, которые приводят к потере функции NF1.

   4. Наличие измеримого заболевания, поддающегося биопсии. Если биопсия считается небезопасной во время процедуры, пациенты по-прежнему имеют право на участие в исследовании.

   5. Должен быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на разглашение личной медицинской информации.

   6. Иметь рабочий статус (PS) 0 или 1 по Восточной кооперативной онкологической (групповой (ECOG) шкале (Oken et al., 1982) в течение 21 (+/-7) дней до регистрации на протокольную терапию.

   7. Прекратили предыдущее системное лечение рака более чем за 3 недели до первой дозы исследуемой терапии. У пациента должно быть разрешение всех клинически значимых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, операции или лучевой терапии, за исключением алопеции, до степени ≤1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 5.0.

   8. Иметь адекватную функцию органов, как определено ниже: Лабораторное значение (Сокращения: АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; АЧН = абсолютное число нейтрофилов; ВГН = верхняя граница нормы.) Гематологический АЧН ≥1,5 × 109/л Тромбоциты ≥100 × 109/л Гемоглобин ≥9,0 г/дл Трансфузии для повышения уровня гемоглобина пациента до 9 г/дл не разрешаются в течение 1 недели до исходного гематологического профиля Печень Общий билирубин ≤1,5 × ВГН ИЛИ <2,0 мг/дл у пациентов с болезнью Жильбера АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН ИЛИ ≤5 × ВГН, если печень поражена опухолью Почки Креатинин сыворотки ИЛИ Расчетный клиренс креатинина (см. Приложение 3) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ ≥50 мл/мин

   9. Возраст не менее 18 лет на момент скрининга.

   10. Пациенты мужского пола, которые бесплодны (включая вазэктомию, подтвержденную анализом спермы после вазэктомии), или согласны использовать эффективный метод контрацепции и не сдавать сперму, или практикуют полное воздержание от гетеросексуальной активности, начиная с первой дозы исследования. лечения, во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

   11. Являются пациентками детородного возраста (хирургически стерильными после гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб, двусторонней овариэктомии или в постменопаузе) или пациентками детородного возраста, которые не беременны, что подтверждается сывороточным тестом на беременность. в течение 14 (+/-7) дней до получения первой дозы исследуемого препарата и которые соглашаются использовать 2 метода контроля над рождаемостью (гормональный или внутриматочный плюс барьерный метод) или практикуют полное воздержание от гетеросексуальной активности во время исследования в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

   12. Умеют глотать капсулы или таблетки 13. Иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥12 недель, по мнению исследователя.

Критерий исключения:

1. Имеют серьезное сопутствующее системное заболевание (например, активную инфекцию или желудочно-кишечное расстройство, вызывающее клинически значимые симптомы, такие как тошнота, рвота или диарея, или глубокую иммуносупрессию), которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента соблюдать диету. протокол.
2. Наличие или наличие активированного/реактивированного гепатита А, В или С (скрининг не требуется).

3. Неконтролируемая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) считается неприемлемой. Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.

   Известные ВИЧ-положительные пациенты, отвечающие следующим критериям, будут считаться подходящими:

   1. Количество CD4 ≥ 350 клеток/мм3
   2. Неопределяемая вирусная нагрузка
   3. Поддерживается современными терапевтическими схемами с использованием интерактивных агентов, не связанных с CYP (т.е. кроме ритонавира)
   4. Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций

4. Имеют симптоматическое и нелеченое злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС) или метастазы (скрининг не требуется).

   а. Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС имеют право на участие в этом исследовании, если они в настоящее время не получают кортикостероиды для лечения метастазов в ЦНС и/или противосудорожные препараты. Пациент должен быть > 4 недель после завершения терапии (включая облучение и / или хирургическое вмешательство) и быть клинически стабильным на момент включения в исследование. МРТ головного мозга или КТ головы необходимы при скрининге пациентов с известными метастазами в головной мозг.

5. Текущие гематологические злокачественные новообразования, острый или хронический лейкоз
6. Имеют второе первичное злокачественное новообразование, которое, по мнению главного исследователя, может повлиять на интерпретацию результатов.
7. Иметь предшествующие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет до зачисления в исследование. Пациенты с карциномой in situ любого происхождения и пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, завершившие лечебное лечение и чья вероятность рецидива, по оценке главного исследователя, очень низка, останутся подходящими для участия в этом исследовании. Главный исследователь одобряет зачисление пациентов с предшествующими злокачественными новообразованиями в стадии ремиссии до того, как эти пациенты будут зачислены.
8. В настоящее время участвуют в клиническом испытании с участием исследуемого продукта или любого другого типа медицинского исследования, признанного несовместимым с этим исследованием с научной или медицинской точки зрения.
9. Участвовали в течение последних 28 дней в клинических испытаниях исследуемого продукта.
10. Ранее завершили или вышли из этого исследования или любого другого исследования, посвященного изучению ингибитора ERK1/2.
11. Ранее проводилась терапия ингибитором ERK1/2.
12. Проходила предшествующую химиотерапию в течение 3 недель после регистрации в исследовании.
13. Ранее проводилось облучение вне ЦНС в течение 2 недель после регистрации в исследовании. Пожалуйста, обратитесь к критерию исключения № 4 для пациентов, которым требуется лучевая терапия по поводу заболевания ЦНС.
14. Если женщина беременна, кормит грудью или планирует забеременеть.
15. В настоящее время используют сопутствующие препараты, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4.

16. Иметь серьезное и/или неконтролируемое ранее существовавшее заболевание (состояния), которое, по мнению исследователя, исключает участие в этом исследовании.

    1. Это включает кардиогенный обморок, желудочковые аритмии, внезапную остановку сердца в анамнезе или тяжелую одышку в покое или требующую оксигенотерапии.
    2. Сюда входят пациенты с любыми признаками интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) (не только серьезными и/или неконтролируемыми ИЗЛ) и любой тяжелой формой ИЗЛ в анамнезе.