Una prueba de cesta de un inhibidor de ERK1/2 (LY3214996) en combinación con abemaciclib.

Criterios de inclusión:

Tener un diagnóstico histológico o citológico de cáncer avanzado irresecable o metastásico (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. El paciente debe ser, a juicio del investigador, un candidato apropiado para la terapia experimental, ya sea después de que las terapias estándar disponibles (según las pautas locales disponibles) no hayan brindado un beneficio clínico para su enfermedad o después de que el paciente haya rechazado los tratamientos estándar.

3. Tener una de las siguientes alteraciones según se define a continuación utilizando una prueba de secuenciación de próxima generación certificada por CLIA:

una. Mutación puntual en BRAF, RAF1, MEK1/2 o ERK1/2 que se ha caracterizado previamente como mutaciones de ganancia de función. Estas mutaciones deben especificarse como ganancia de función como se indica en las bases de datos OncoKB y/o JAX-CKB. i. Se excluirán los pacientes con NSCLC que albergan BRAF V600E tratados con terapia de inhibición previa de RAF y/o MEK.

ii. Se incluirán pacientes con tipos de tumores distintos al NSCLC que albergan mutaciones BRAF V600E que han sido tratados y progresaron con inhibición previa de BRAF y/o MEK.

iii. Los pacientes con NSCLC que albergan BRAF V600E solo se inscribirán si no son candidatos para la terapia aprobada por la FDA.

1. La amplificación de RAF1 se define como >6 copias del gen respectivo.
2. Fusión de genes en la que BRAF, RAF1, MEK1/2 o ERK1/2 es un compañero de fusión; en el que se determina que la fusión es en marco; y se retiene el dominio quinasa de BRAF, RAF1, MEK1/2 o ERK1/2.

3. Mutaciones puntuales, inserciones/eliminaciones de marco de lectura, mutaciones en el sitio de empalme o mutaciones de parada de ganancia que resultan en la pérdida de la función de NF1.

   4. Tener una enfermedad medible susceptible de biopsia. Si la biopsia se considera insegura en el momento del procedimiento, los pacientes seguirán siendo elegibles para el estudio.

   5. Debe poder proporcionar un consentimiento informado por escrito y una autorización de HIPAA para la divulgación de información de salud personal.

   6. Tener un estado funcional (PS) de 0 o 1 en la escala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) (Oken et al. 1982) dentro de los 21 (+/-7) días antes del registro para la terapia del protocolo.

   7. Haber interrumpido tratamientos sistémicos previos > 3 semanas para el cáncer antes de la primera dosis de la terapia en investigación. El paciente debe tener una resolución, a excepción de la alopecia, de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la quimioterapia, cirugía o radioterapia previas a Grado ≤1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Versión 5.0.

   8. Tener una función orgánica adecuada, como se define a continuación: Valor de laboratorio (Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; ANC = recuento absoluto de neutrófilos; ULN = límite superior de lo normal). RAN hematológico ≥1,5 × 109/L Plaquetas ≥100 × 109/L Hemoglobina ≥9,0 g/dL No se permiten transfusiones para aumentar el nivel de hemoglobina del paciente a 9 g/dL dentro de la semana anterior al perfil hematológico basal Bilirrubina total hepática ≤1,5 × ULN O <2,0 mg/dL en pacientes con enfermedad de Gilbert ALT y AST ≤2,5 × ULN O ≤5 × ULN si el hígado tiene afectación tumoral Renal Creatinina sérica O Depuración de creatinina calculada (consulte el Apéndice 3) ≤1,5 ​​× ULN O ≥50 ml/min

   9. Tener al menos 18 años en el momento de la selección.

   10. Son pacientes masculinos que son estériles (incluida la vasectomía confirmada por análisis de semen posvasectomía), o aceptan usar un método anticonceptivo eficaz y no donar esperma, o practican la abstinencia total de la actividad heterosexual, a partir de la primera dosis del estudio. tratamiento, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

   11. Son pacientes mujeres en edad fértil (estériles quirúrgicamente después de someterse a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral o posmenopáusicas), o son pacientes mujeres en edad fértil que no están embarazadas, según lo confirme una prueba de embarazo en suero. dentro de los 14 (+/-7) días antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio y que acepten usar 2 métodos anticonceptivos (hormonal o intrauterino más un método de barrera) o practicar la abstinencia total de actividad heterosexual durante el estudio durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

   12. Puede tragar cápsulas o tabletas 13. Tener una esperanza de vida estimada de ≥12 semanas, a juicio del investigador.

Criterio de exclusión:

1. Tiene un trastorno sistémico concomitante grave (por ejemplo, una infección activa o un trastorno gastrointestinal que causa síntomas clínicamente significativos como náuseas, vómitos o diarrea, o inmunosupresión profunda) que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para cumplir el protocolo.
2. Tiene o se sabe que tiene hepatitis A, B o C activada/reactivada (no se requiere detección).

3. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada se considera no elegible. Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.

   Los pacientes con VIH positivo conocido que cumplan con los siguientes criterios serán considerados elegibles:

   1. Recuento de CD4 ≥ 350 células/mm3
   2. Carga viral indetectable
   3. Mantenido en regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes interactivos que no son CYP (es decir, excluyendo ritonavir)
   4. Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de sida

4. Tiene una neoplasia maligna o metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomática y no tratada (no se requiere detección).

   una. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas son elegibles para este estudio si actualmente no están recibiendo corticosteroides para su metástasis del SNC y/o anticonvulsivos. El paciente debe tener > 4 semanas desde la finalización de la terapia (incluida la radiación y/o la cirugía) y estar clínicamente estable al momento de ingresar al estudio. Se requiere resonancia magnética cerebral o tomografía computarizada de la cabeza en la detección de pacientes con metástasis cerebrales conocidas.

5. Tiene enfermedades malignas hematológicas actuales, leucemia aguda o crónica
6. Tener una segunda neoplasia maligna primaria que, a juicio del investigador principal, pueda afectar la interpretación de los resultados.
7. Tener tumores malignos previos en los últimos 3 años antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes con carcinoma in situ de cualquier origen y pacientes con neoplasias malignas previas que completaron un tratamiento con intención curativa y cuya probabilidad de recurrencia es muy baja, a juicio del investigador principal, seguirán siendo elegibles para este estudio. El investigador principal aprobará la inscripción de pacientes con neoplasias malignas previas en remisión antes de que se inscriban estos pacientes.
8. Está actualmente inscrito en un ensayo clínico que involucra un producto en investigación o cualquier otro tipo de investigación médica que se considere no científica o médicamente compatible con este estudio.
9. Haber participado, dentro de los últimos 28 días, en un ensayo clínico que involucre un producto en investigación.
10. Haber completado o retirado previamente de este estudio o de cualquier otro estudio que investigue un inhibidor de ERK1/2.
11. Tuvo terapia previa con un inhibidor de ERK1/2.
12. Recibió quimioterapia previa dentro de las 3 semanas posteriores al registro en el estudio.
13. Tuvo radiación previa no del SNC dentro de las 2 semanas posteriores al registro del estudio. Consulte el criterio de exclusión n.º 4 para pacientes que han requerido radiación por enfermedad del SNC.
14. Si es mujer, está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada.
15. Actualmente usa medicamentos concomitantes que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4.

16. Tener condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio.

    1. Esto incluye síncope cardiogénico, arritmias ventriculares, antecedentes de paro cardíaco repentino o disnea grave en reposo o que requiere oxigenoterapia.
    2. Esto incluye pacientes con cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no solo EPI grave y/o no controlada) y cualquier historial de EPI grave.