Un essai de panier d'un inhibiteur ERK1/2 (LY3214996) en combinaison avec Abemaciclib.

Critère d'intégration:

Avoir un diagnostic histologique ou cytologique de cancer avancé non résécable ou métastatique (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. Le patient doit être, de l'avis de l'investigateur, un candidat approprié pour une thérapie expérimentale, soit après que les thérapies standard disponibles (conformément aux directives locales disponibles) n'aient pas apporté de bénéfice clinique pour leur maladie, soit après que le patient a refusé les traitements standard.

3. Avoir l'une des modifications suivantes telles que définies ci-dessous à l'aide d'un test de séquençage de nouvelle génération certifié CLIA :

un. Mutation ponctuelle dans BRAF, RAF1, MEK1/2 ou ERK1/2 qui ont été précédemment caractérisées comme étant des mutations à gain de fonction. Ces mutations doivent être spécifiées comme gain de fonction comme indiqué dans les bases de données OncoKB et/ou JAX-CKB. je. Les patients atteints de NSCLC qui hébergent BRAF V600E traités avec un traitement antérieur d'inhibition de RAF et/ou de MEK seront exclus.

ii. Les patients avec des types de tumeurs autres que NSCLC qui hébergent des mutations BRAF V600E qui ont été traités et ont progressé sur une inhibition antérieure de BRAF et/ou MEK seront inclus.

iii. Les patients atteints de NSCLC qui hébergent BRAF V600E ne seront inscrits que s'ils ne sont pas candidats à un traitement approuvé par la FDA

1. Amplification de RAF1 définie comme > 6 copies du gène respectif.
2. Fusion de gènes dans laquelle BRAF, RAF1, MEK1/2 ou ERK1/2 est un partenaire de fusion ; dans lequel la fusion est déterminée comme étant dans le cadre ; et le domaine kinase de BRAF, RAF1, MEK1/2 ou ERK1/2 est conservé.

3. Mutations ponctuelles, insertions/délétions de décalage de cadre, mutations du site d'épissage ou mutations stop gain entraînant une perte de fonction de NF1.

   4. Avoir une maladie mesurable se prêtant à une biopsie. Si la biopsie est jugée dangereuse au moment de la procédure, les patients resteront éligibles pour l'étude.

   5. Doit être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé.

   6. Avoir un statut de performance (PS) de 0 ou 1 sur l'échelle Eastern Cooperative Oncology (Groupe (ECOG) (Oken et al. 1982) dans les 21 (+/-7) jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique.

   7. Avoir interrompu les traitements systémiques antérieurs > 3 semaines pour le cancer avant la première dose du traitement expérimental. Le patient doit avoir une résolution, à l'exception de l'alopécie, de tous les effets toxiques cliniquement significatifs d'une chimiothérapie, d'une chirurgie ou d'une radiothérapie antérieure à un grade ≤ 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE), version 5.0.

   8. Avoir une fonction organique adéquate, telle que définie ci-dessous : Valeur de laboratoire (Abréviations : ALT = alanine aminotransférase ; AST = aspartate aminotransférase ; ANC = nombre absolu de neutrophiles ; LSN = limite supérieure de la normale.) Hématologique NAN ≥1,5 × 109/L Plaquettes ≥100 × 109/L Hémoglobine ≥9,0 g/dL Les transfusions visant à augmenter le taux d'hémoglobine du patient à 9 g/dL ne sont pas autorisées dans la semaine précédant le profil hématologique de base Hépatique Bilirubine totale ≤1,5 × LSN OU <2,0 mg/dL chez les patients atteints de la maladie de Gilbert ALT et AST ≤2,5 × LSN OU ≤5 × LSN si le foie présente une atteinte tumorale Rénal Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine calculée (voir Annexe 3) ≤1,5 ​​× LSN OU ≥50 mL/minute

   9. Avoir au moins 18 ans au moment du dépistage.

   10. Sont des patients masculins stériles (y compris une vasectomie confirmée par une analyse de sperme post-vasectomie), ou acceptant d'utiliser une méthode de contraception efficace et de ne pas donner de sperme, ou qui pratiquent l'abstinence totale de toute activité hétérosexuelle, à partir de la première dose d'étude traitement, pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

   11. Sont des patientes en âge de procréer (chirurgicalement stériles après une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale ou postménopausées), ou sont des patientes en âge de procréer qui ne sont pas enceintes, comme confirmé par un test de grossesse sérique dans les 14 (+/-7) jours avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude et qui acceptent d'utiliser 2 méthodes de contraception (hormonale ou intra-utérine plus une méthode de barrière) ou pratiquent l'abstinence totale de toute activité hétérosexuelle pendant l'étude pendant au moins 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude.

   12. Sont capables d'avaler des gélules ou des comprimés 13. Avoir une espérance de vie estimée à ≥ 12 semaines, selon le jugement de l'investigateur.

Critère d'exclusion:

1. Avoir un trouble systémique concomitant grave (par exemple, une infection active ou un trouble gastro-intestinal entraînant des symptômes cliniquement significatifs tels que des nausées, des vomissements ou une diarrhée, ou une immunosuppression profonde) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à respecter le protocole.
2. Avoir ou avoir une hépatite A, B ou C activée/réactivée (le dépistage n'est pas requis).

3. Les infections non contrôlées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont considérées comme inéligibles. Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.

   Les patients séropositifs connus qui répondent aux critères suivants seront considérés comme éligibles :

   1. Nombre de CD4 ≥ 350 cellules/mm3
   2. Charge virale indétectable
   3. Maintenu sur des schémas thérapeutiques modernes utilisant des agents interactifs non-CYP (c'est-à-dire hors ritonavir)
   4. Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le SIDA

4. Avoir une malignité ou une métastase du système nerveux central (SNC) symptomatique et non traitée (le dépistage n'est pas requis).

   un. Les patients présentant des métastases du SNC traitées sont éligibles pour cette étude s'ils ne reçoivent pas actuellement de corticostéroïdes pour leurs métastases du SNC et/ou des anticonvulsivants. Le patient doit être > 4 semaines après la fin du traitement (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et cliniquement stable au moment de l'entrée à l'étude. Une IRM cérébrale ou un scanner crânien est requis lors du dépistage des patients présentant des métastases cérébrales connues.

5. Avoir des hémopathies malignes actuelles, une leucémie aiguë ou chronique
6. Avoir une deuxième tumeur maligne primaire qui, de l'avis de l'investigateur principal, peut affecter l'interprétation des résultats
7. Avoir des malignités antérieures au cours des 3 dernières années précédant l'inscription à l'étude. Les patients atteints d'un carcinome in situ de toute origine et les patients ayant des antécédents de malignité qui ont terminé le traitement à visée curative et dont la probabilité de récidive est très faible, à en juger par l'investigateur principal, resteront éligibles pour cette étude. L'investigateur principal approuvera l'inscription des patients ayant des antécédents de tumeurs malignes en rémission avant que ces patients ne soient inscrits.
8. Sont actuellement inscrits à un essai clinique impliquant un produit expérimental ou tout autre type de recherche médicale jugé non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude
9. Avoir participé, au cours des 28 derniers jours, à un essai clinique impliquant un produit expérimental.
10. Avoir déjà terminé ou abandonné cette étude ou toute autre étude portant sur un inhibiteur de ERK1/2.
11. A déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de ERK1/2.
12. A eu une chimiothérapie antérieure dans les 3 semaines suivant l'inscription à l'étude.
13. A eu un rayonnement non-SNC antérieur dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude. Veuillez vous référer au critère d'exclusion #4 pour les patients qui ont eu besoin d'une radiothérapie pour une maladie du SNC.
14. Si vous êtes une femme, si vous êtes enceinte, si vous allaitez ou si vous envisagez de devenir enceinte.
15. Utilisation actuelle de médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

16. Avoir des conditions médicales préexistantes graves et / ou non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude.

    1. Cela inclut la syncope cardiogénique, les arythmies ventriculaires, les antécédents d'arrêt cardiaque soudain ou la dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie.
    2. Cela inclut les patients présentant des signes de pneumopathie interstitielle (MPI) (pas seulement des MPI graves et/ou incontrôlées) et des antécédents de MPI sévère.