En korgförsök med en ERK1/2-hämmare (LY3214996) i kombination med Abemaciclib.

Inklusionskriterier:

Ha en histologisk eller cytologisk diagnos av avancerad inoperabel eller metastaserad cancer (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. Patienten måste, enligt utredarens bedömning, vara en lämplig kandidat för experimentell terapi, antingen efter att tillgängliga standardterapier (enligt tillgängliga lokala riktlinjer) inte har gett klinisk nytta för sin sjukdom eller efter att patienten har vägrat standardbehandlingar.

3. Gör en av följande ändringar enligt definitionen nedan med ett CLIA-certifierat nästa generations sekvenseringstest:

a. Punktmutation i BRAF, RAF1, MEK1/2 eller ERK1/2 som tidigare har karakteriserats som gain-of-function mutationer. Dessa mutationer måste specificeras som gain-of-function enligt listan i OncoKB- och/eller JAX-CKB-databaserna. i. Patienter med NSCLC som har BRAF V600E som behandlats med tidigare RAF- och/eller MEK-hämningsterapi kommer att exkluderas.

ii. Patienter med andra tumörtyper än NSCLC som har BRAF V600E-mutationer som har behandlats och utvecklats med tidigare BRAF- och/eller MEK-hämning kommer att inkluderas.

iii. Patienter med NSCLC som har BRAF V600E kommer endast att registreras om de inte är en kandidat för FDA-godkänd behandling

1. Amplifiering av RAF1 definieras som >6 kopior av respektive gen.
2. Genfusion i vilken BRAF, RAF1, MEK1/2 eller ERK1/2 är en fusionspartner; i vilken sammansmältningen bestäms vara i ram; och kinasdomänen av BRAF, RAF1, MEK1/2 eller ERK1/2 bibehålls.

3. Punktmutationer, ramförskjutningsinsättningar/deletioner, splitsningsställemutationer eller stoppförstärkningsmutationer som resulterar i att NF1 förlorar sin funktion.

   4. Ha en mätbar sjukdom som är mottaglig för biopsi. Om biopsi bedöms som osäker vid tidpunkten för ingreppet kommer patienterna att förbli kvalificerade för studien.

   5. Måste kunna tillhandahålla skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation.

   6. Ha en prestationsstatus (PS) på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-skalan (Oken et al. 1982) inom 21 (+/-7) dagar före registrering för protokollbehandling.

   7. Har avbrutit tidigare systemiska behandlingar > 3 veckor för cancer före första dos av försöksbehandling. Patienten måste, förutom alopeci, ha upplösning av alla kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare kemoterapi, kirurgi eller strålbehandling till grad ≤1 av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0.

   8. Ha adekvat organfunktion, enligt definitionen nedan: Laboratorievärde (Förkortningar: ALT = alaninaminotransferas; AST = aspartataminotransferas; ANC = absolut antal neutrofiler; ULN = övre normalgräns.) Hematologisk ANC ≥1,5 × 109/L Trombocyter ≥100 × 109/L Hemoglobin ≥9,0 g/dL Transfusioner för att öka patientens hemoglobinnivå till 9 g/dL är inte tillåtna inom 1 vecka före hematologiprofilen vid baslinjen Hepatisk Total bilirubin ≤15. × ULN ELLER <2,0 mg/dL hos patienter med Gilberts sjukdom ALAT och ASAT ≤2,5 × ULN ELLER ≤5 × ULN om levern har tumörinblandning Njurserumkreatinin ELLER Beräknat kreatininclearance (se bilaga 3) ≤1,5 ​​× ULNOR . ml/min

   9. Är minst 18 år vid visningstillfället.

   10. Är manliga patienter som är sterila (inklusive vasektomi bekräftad genom spermaanalys efter vasektomi), eller samtycker till att använda en effektiv preventivmetod och inte donera spermier, eller som utövar total avhållsamhet från heterosexuell aktivitet, med början med den första dosen av studien behandling, under studien och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

   11. Är kvinnliga patienter av icke-fertil ålder (kirurgiskt sterila efter att ha genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi eller postmenopausal), eller är kvinnliga patienter i fertil ålder som inte är gravida, vilket bekräftats av ett serumgraviditetstest inom 14 (+/-7) dagar före första dosen av studiebehandlingen och som samtycker till att använda 2 preventivmedelsmetoder (hormonell eller intrauterin plus en barriärmetod) eller utöva total avhållsamhet från heterosexuell aktivitet under studien under minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

   12. Kan svälja kapslar eller tabletter 13. Ha en beräknad förväntad livslängd på ≥12 veckor, enligt utredarens bedömning.

Exklusions kriterier:

1. Har en allvarlig samtidig systemisk störning (till exempel aktiv infektion eller en gastrointestinal störning som orsakar kliniskt signifikanta symtom som illamående, kräkningar eller diarré, eller djupgående immunsuppression) som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens förmåga att följa protokollet.
2. Har eller känt till aktiverad/reaktiverad hepatit A, B eller C (screening krävs inte).

3. Okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV) anses vara olämplig. HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.

   Kända HIV-positiva patienter som uppfyller följande kriterier kommer att anses vara kvalificerade:

   1. CD4-antal ≥ 350 celler/mm3
   2. Odetekterbar virusmängd
   3. Upprätthålls på moderna terapeutiska regimer som använder icke-CYP-interaktiva medel (dvs. exklusive ritonavir)
   4. Ingen historia av AIDS-definierande opportunistiska infektioner

4. Har symtomatisk och obehandlad malignitet i centrala nervsystemet (CNS) eller metastaser (screening krävs inte).

   a. Patienter med behandlade CNS-metastaser är berättigade till denna studie om de för närvarande inte får kortikosteroider för sina CNS-metastaser och/eller antikonvulsiva medel. Patienten måste vara > 4 veckor efter avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi) och kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart. Hjärn-MR eller huvud-CT krävs vid screening för patienter med kända hjärnmetastaser.

5. Har aktuella hematologiska maligniteter, akut eller kronisk leukemi
6. Har en andra primär malignitet som enligt huvudutredarens bedömning kan påverka tolkningen av resultaten
7. Har tidigare maligniteter inom de senaste 3 åren före studieinskrivning. Patienter med karcinom in situ av vilket ursprung som helst och patienter med tidigare maligniteter som avslutat kurativ avsiktsbehandling och vars sannolikhet för återfall är mycket låg, enligt bedömningen av huvudforskaren, kommer att förbli kvalificerade för denna studie. Huvudutredaren kommer att godkänna inskrivning av patienter med tidigare maligniteter i remission innan dessa patienter skrivs in.
8. Är för närvarande inskrivna i en klinisk prövning som involverar en prövningsprodukt eller någon annan typ av medicinsk forskning som inte bedöms vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie
9. Har deltagit, inom de senaste 28 dagarna, i en klinisk prövning som involverar en prövningsprodukt.
10. Har tidigare slutfört eller dragit sig ur denna studie eller någon annan studie som undersöker en ERK1/2-hämmare.
11. Hade tidigare behandling med en ERK1/2-hämmare.
12. Hade tidigare kemoterapi inom 3 veckor efter registreringen av studien.
13. Hade tidigare icke-CNS-strålning inom 2 veckor efter studieregistrering. Se uteslutningskriteriet #4 för patienter som har krävt strålning för CNS-sjukdom.
14. Om kvinnan är gravid, ammar eller planerar att bli gravid.
15. Använder för närvarande samtidig medicinering som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4.

16. Har allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie.

    1. Detta inkluderar kardiogen synkope, ventrikulära arytmier, historia av plötsligt hjärtstillestånd eller svår dyspné i vila eller som kräver syrgasbehandling.
    2. Detta inkluderar patienter med alla tecken på interstitiell lungsjukdom (ILD) (inte bara allvarlig och/eller okontrollerad ILD) och någon historia av allvarlig ILD.