Egy ERK1/2-inhibitor (LY3214996) kosárpróba abemaciklibbal kombinálva.

Bevételi kritériumok:

Előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus rák szövettani vagy citológiai diagnózisa van (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. A vizsgáló megítélése szerint a páciensnek megfelelő jelöltnek kell lennie a kísérleti terápiára, akár azután, hogy a rendelkezésre álló standard terápiák (a rendelkezésre álló helyi irányelvek szerint) nem hoznak klinikai előnyt a betegségére, vagy miután a beteg megtagadta a szokásos kezeléseket.

3. Végezze el az alábbi módosítások egyikét az alábbiakban meghatározottak szerint egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező következő generációs szekvenálási teszttel:

a. Pontmutáció a BRAF-ban, RAF1-ben, MEK1/2-ben vagy ERK1/2-ben, amelyeket korábban funkciónövelő mutációként jellemeztek. Ezeket a mutációkat funkciónövekedésként kell megadni, az OncoKB és/vagy a JAX-CKB adatbázisokban felsoroltak szerint. én. Azok az NSCLC-ben szenvedő betegek, akik BRAF V600E-vel rendelkeznek, előzetesen RAF- és/vagy MEK-gátló terápiával kezelték, kizárásra kerülnek.

ii. A BRAF V600E mutációt hordozó NSCLC-től eltérő típusú daganatos betegeket, akiket korábban kezeltek és előrehaladott BRAF- és/vagy MEK-gátláson keresztül, figyelembe kell venni.

iii. A BRAF V600E-vel rendelkező NSCLC-ben szenvedő betegek csak akkor kerülnek felvételre, ha nem jelöltek az FDA által jóváhagyott terápiára

1. A RAF1 amplifikációja a megfelelő gén >6 kópiájaként van meghatározva.
2. Génfúzió, amelyben a BRAF, RAF1, MEK1/2 vagy ERK1/2 fúziós partner; amelyben a fúziót úgy határozták meg, hogy kereten belüli; és a BRAF, RAF1, MEK1/2 vagy ERK1/2 kináz doménje megmarad.

3. Pontmutációk, kereteltolásos inszerciók/deléciók, splice site mutációk vagy stop gain mutációk, amelyek az NF1 funkcióvesztését eredményezik.

   4. Mérhető biopsziára alkalmas betegsége legyen. Ha a biopsziát az eljárás során nem biztonságosnak ítélik, a betegek továbbra is jogosultak a vizsgálatra.

   5. Képesnek kell lennie írásos beleegyező nyilatkozat és HIPAA engedély megadására a személyes egészségügyi adatok kiadásához.

   6. A keleti kooperatív onkológiai (ECOG) skálán (Oken et al. 1982) 0 vagy 1 értékű teljesítőképességi státusz (PS) legyen a protokollterápiára való regisztrációt megelőző 21 (+/-7) napon belül.

   7. A korábbi szisztémás kezeléseket a rák miatt több mint 3 héttel a vizsgálati terápia első adagja előtt abbahagyták. A betegnek az alopecia kivételével a korábbi kemoterápia, műtét vagy sugárterápia összes klinikailag jelentős toxikus hatása ≤1-es fokozatúnak kell lennie a National Cancer Institute (NCI) mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 5.0-s verziója szerint.

   8. Rendelkezik megfelelő szervműködéssel az alábbiak szerint: Laboratóriumi érték (Rövidítések: ALT = alanin-aminotranszferáz; AST = aszpartát-aminotranszferáz; ANC = abszolút neutrofilszám; ULN = a normálérték felső határa.) Hematológiai ANC ≥1,5 × 109/L Thrombocyta ≥100 × 109/L Hemoglobin ≥9,0 g/dL A beteg hemoglobinszintjének 9 g/dl-re történő emelése érdekében a vérátömlesztés nem megengedett az alap hematológiai profilt megelőző 1 héten belül Hepatic Total bilirubin ≤1. × ULN VAGY <2,0 mg/dl Gilbert-kórban szenvedő betegeknél ALT és AST ≤2,5 × ULN VAGY ≤5 × ULN, ha a máj daganatos érintettségben szenved Vese Szérum kreatinin VAGY Számított kreatinin clearance (lásd 3. függelék) ≤1,5 ​​× ULN 50 VAGY ml/perc

   9. A szűrés időpontjában legalább 18 éves.

   10. A vizsgálat első adagjával kezdődően sterilek-e a férfi betegek (beleértve a vazektómiát is megerősítették a vazektómia utáni spermaanalízissel), vagy beleegyeznek-e hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, és nem adnak spermát, vagy teljes absztinenciát gyakorolnak a heteroszexuális tevékenységtől kezelés alatt, a vizsgálat alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.

   11. Nem fogamzóképes nőbetegek (sebészetileg sterilek méheltávolítás, kétoldali petevezeték lekötés, kétoldali peteeltávolítás vagy posztmenopauzális műtét után), vagy nem terhes, fogamzóképes nőbetegek, amint azt szérum terhességi teszt igazolja a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 (+/-7) napon belül, és vállalják, hogy 2 fogamzásgátlási módszert (hormonális vagy méhen belüli plusz egy barrier módszer) alkalmaznak, vagy teljes absztinenciát gyakorolnak a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során legalább 6 évig hónapokkal a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.

   12. Képes lenyelni a kapszulákat vagy tablettákat 13. A vizsgáló megítélése szerint a várható élettartam ≥12 hét.

Kizárási kritériumok:

1. Súlyos egyidejű szisztémás rendellenessége van (például aktív fertőzés vagy gyomor-bélrendszeri rendellenesség, amely klinikailag jelentős tüneteket, például hányingert, hányást vagy hasmenést, vagy mélyreható immunszuppressziót okoz), amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg ragaszkodási képességét a protokoll.
2. Aktivált/reaktivált hepatitis A, B vagy C van vagy ismert (szűrés nem szükséges).

3. Az ellenőrizetlen humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés nem tekinthető alkalmasnak. Azok a HIV-fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem mutatható ki vírusterheléssel hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.

   Azok az ismert HIV-pozitív betegek, akik megfelelnek a következő kritériumoknak, jogosultak:

   1. CD4-szám ≥ 350 sejt/mm3
   2. Nem észlelhető vírusterhelés
   3. Korszerű, nem-CYP interaktív szereket (pl. a ritonavir kivételével)
   4. Nincs AIDS-meghatározó opportunista fertőzés a kórelőzményében

4. Tüneti és kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganata vagy áttétje van (szűrés nem szükséges).

   a. A kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek akkor vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha jelenleg nem kapnak kortikoszteroidokat központi idegrendszeri áttétek kezelésére és/vagy görcsoldó szereket. A betegnek a terápia (beleértve a sugárzást és/vagy a műtétet) befejezésétől számított 4 hétnél idősebbnek kell lennie, és klinikailag stabilnak kell lennie a vizsgálatba való belépés időpontjában. Agy MRI-re vagy fej CT-re van szükség az ismert agyi áttétekkel rendelkező betegek szűrésekor.

5. Jelenlegi hematológiai rosszindulatú daganatai, akut vagy krónikus leukémiája van
6. Legyen egy második elsődleges rosszindulatú daganata, amely az elsődleges vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja az eredmények értelmezését
7. Korábban rosszindulatú daganatai voltak a tanulmányba való beiratkozást megelőző 3 évben. Bármilyen eredetű in situ karcinómában szenvedő betegek, valamint olyan rosszindulatú daganatos betegek, akik befejezték a gyógyító szándékos kezelést, és akiknél a kiújulás valószínűsége a vezető kutató megítélése szerint nagyon alacsony, továbbra is jogosultak ebbe a vizsgálatba. A vizsgálatvezető jóváhagyja a korábban remisszióban lévő rosszindulatú daganatos betegek felvételét, mielőtt ezeket a betegeket bevonnák.
8. Jelenleg olyan klinikai vizsgálatban vesznek részt, amely vizsgálati terméket vagy bármilyen más típusú orvosi kutatást tartalmaz, amelyről úgy ítélték meg, hogy tudományosan vagy orvosilag nem összeegyeztethető ezzel a vizsgálattal
9. Az elmúlt 28 napban részt vett egy vizsgálati készítményt érintő klinikai vizsgálatban.
10. korábban befejezték vagy visszavonták ezt a vizsgálatot vagy bármely más olyan vizsgálatot, amely egy ERK1/2 inhibitort vizsgált.
11. Korábban ERK1/2 inhibitorral kezelték.
12. Korábban kemoterápiában részesült a vizsgálati regisztrációt követő 3 héten belül.
13. Korábban nem központi idegrendszeri besugárzást kapott a vizsgálati regisztrációt követő 2 héten belül. Kérjük, olvassa el a 4. kizárási kritériumot azon betegek esetében, akiknek központi idegrendszeri betegségük miatt sugárkezelésre volt szükségük.
14. Ha nő, terhes, szoptat vagy terhességet tervez.
15. Jelenleg a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

16. Súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota(i), amelyek a vizsgáló megítélése szerint kizárnák a vizsgálatban való részvételt.

    1. Ez magában foglalja a kardiogén ájulást, a kamrai aritmiákat, a kórelőzményben szereplő hirtelen szívleállást, vagy súlyos nehézlégzést nyugalomban vagy oxigénterápiát igényel.
    2. Ez magában foglalja azokat a betegeket, akiknél az intersticiális tüdőbetegség (ILD) bármilyen bizonyítéka van (nem csak a súlyos és/vagy kontrollálatlan ILD), és a kórelőzményében súlyos ILD szerepel.