ERK1/2-inhibiittorin (LY3214996) korikoe yhdistelmänä Abemaciclibin kanssa.

Sisällyttämiskriteerit:

Sinulla on histologinen tai sytologinen diagnoosi edenneestä ei-leikkauskelpoisesta tai metastaattisesta syövästä (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. Potilaan on tutkijan arvion mukaan oltava sopiva ehdokas kokeelliseen hoitoon joko sen jälkeen, kun saatavilla olevat standardihoidot (käytettävissä olevien paikallisten ohjeiden mukaan) eivät ole tuottaneet kliinistä hyötyä hänen sairautelleen tai sen jälkeen, kun potilas on kieltäytynyt tavanomaisista hoidoista.

3. Tee jokin seuraavista alla määritellyistä muutoksista käyttämällä CLIA-sertifioitua seuraavan sukupolven sekvensointitestiä:

a. Pistemutaatiot BRAF:ssa, RAF1:ssä, MEK1/2:ssa tai ERK1/2:ssa, joiden on aiemmin luonnehdittu olevan funktiomutaatioita. Nämä mutaatiot on määritettävä toiminnan vahvistuksiksi, kuten OncoKB- ja/tai JAX-CKB-tietokannassa on lueteltu. i. NSCLC-potilaat, joilla on BRAF V600E ja joita on hoidettu aikaisemmalla RAF- ja/tai MEK-estämishoidolla, suljetaan pois.

ii. Mukaan otetaan potilaat, joilla on muita kasvaintyyppejä kuin NSCLC, joissa on BRAF V600E -mutaatioita ja jotka on hoidettu ja jotka ovat edenneet aiemmalla BRAF- ja/tai MEK-estämisellä.

iii. NSCLC-potilaat, joilla on BRAF V600E, otetaan mukaan vain, jos he eivät ole ehdokkaita FDA:n hyväksymään hoitoon

1. RAF1:n amplifikaatio, joka määritellään >6 kopiona vastaavasta geenistä.
2. Geenifuusio, jossa BRAF, RAF1, MEK1/2 tai ERK1/2 on fuusiopartneri; jossa fuusio on määritetty olevan kehyksen sisällä; ja BRAF:n, RAF1:n, MEK1/2:n tai ERK1/2:n kinaasidomeeni säilyy.

3. Pistemutaatiot, kehyssiirtymälisäykset/deleetiot, silmukointikohdan mutaatiot tai stop gain -mutaatiot, jotka johtavat NF1:n toiminnan menettämiseen.

   4. Onko mitattavissa oleva sairaus, josta voidaan tehdä biopsia. Jos biopsia katsotaan vaaralliseksi toimenpiteen aikana, potilaat ovat edelleen kelvollisia tutkimukseen.

   5. On kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen.

   6. Suorituskyvyn tila (PS) on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology (ECOG) -asteikolla (Oken et al. 1982) 21 (+/-7) päivän sisällä ennen rekisteröintiä protokollahoitoon.

   7. olet lopettanut aiemmat systeemiset hoidot syövän vuoksi > 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaan on selviydyttävä hiustenlähtöä lukuun ottamatta kaikista kliinisesti merkittävistä aiemman kemoterapian, leikkauksen tai sädehoidon toksisista vaikutuksista asteeseen ≤1 National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE), versio 5.0 mukaan.

   8. Elinten toimintakyky on riittävä, kuten alla on määritelty: Laboratorioarvo (lyhenteet: ALT = alaniiniaminotransferaasi; AST = aspartaattiaminotransferaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä; ULN = normaalin yläraja). Hematologinen ANC ≥1,5 × 109/l Verihiutaleet ≥100 × 109/l Hemoglobiini ≥9,0 g/dl Verensiirrot potilaan hemoglobiinitason nostamiseksi arvoon 9 g/dl eivät ole sallittuja 1 viikon aikana ennen lähtötason hematologista profiilia Maksan kokonaisbilirubiini ≤1 bilirubiini 5. × ULN TAI < 2,0 mg/dl potilailla, joilla on Gilbertin tauti ALAT ja ASAT ≤ 2,5 × ULN TAI ≤ 5 × ULN, jos maksassa on kasvainriski Munuaisten seerumin kreatiniini TAI Laskettu kreatiniinipuhdistuma (katso liite 3) ≤ 1,5 × ULN 50 TAI ml/min

   9. Ovat vähintään 18-vuotiaita seulontahetkellä.

   10. Ovatko miespotilaat, jotka ovat steriilejä (mukaan lukien vasektomia, joka on vahvistettu vasektomian jälkeisellä siemennesteanalyysillä) tai suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ja olemaan luovuttamatta siittiöitä tai jotka harjoittavat täydellistä pidättymistä heteroseksuaalisesta toiminnasta ensimmäisestä tutkimusannoksesta alkaen hoidon aikana tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

   11. Ovatko naispotilaat, jotka eivät ole raskaana (kirurgisesti steriilejä kohdunpoiston, molemminpuolisen munanjohtimen ligaation tai molemminpuolisen munanpoistoleikkauksen tai postmenopausaalisten naispotilaiden) tai hedelmällisessä iässä olevia naispotilaita, jotka eivät ole raskaana, kuten seerumin raskaustesti vahvistaa 14 (+/-7) päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista ja jotka suostuvat käyttämään kahta ehkäisymenetelmää (hormonaalista tai kohdunsisäistä sekä estemenetelmää) tai harjoittamaan täydellistä pidättymistä heteroseksuaalisesta toiminnasta tutkimuksen aikana vähintään 6 ajan kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

   12. Pystyy nielemään kapseleita tai tabletteja 13. Arvioitu elinajanodote on tutkijan arvion mukaan ≥12 viikkoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. sinulla on vakava samanaikainen systeeminen häiriö (esimerkiksi aktiivinen infektio tai maha-suolikanavan sairaus, joka aiheuttaa kliinisesti merkittäviä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua tai ripulia tai syvää immuunivastetta), joka tutkijan mielestä heikentäisi potilaan kykyä noudattaa protokollaa.
2. Sinulla on aktivoitunut/uudelleenaktivoitunut hepatiitti A, B tai C (seulonta ei vaadita).

3. Hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio ei katsota tukikelpoiseksi. Tähän tutkimukseen voivat osallistua HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä.

   Tunnetut HIV-positiiviset potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, katsotaan kelpoisiksi:

   1. CD4-määrä ≥ 350 solua/mm3
   2. Tuntematon viruskuorma
   3. Ylläpidetään nykyaikaisilla hoito-ohjelmilla, joissa käytetään ei-CYP-interaktiivisia aineita (esim. lukuun ottamatta ritonaviiria)
   4. Ei historiaa AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita

4. Sinulla on oireellinen ja hoitamaton keskushermoston (CNS) pahanlaatuinen syöpä tai etäpesäke (seulonta ei ole tarpeen).

   a. Potilaat, joilla on hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua tähän tutkimukseen, jos he eivät tällä hetkellä saa kortikosteroideja keskushermoston etäpesäkkeisiinsä ja/tai antikonvulsantteja. Potilaan on oltava yli 4 viikkoa hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) ja kliinisesti vakaa tutkimukseen saapuessaan. Aivojen MRI tai pään TT tarvitaan seulonnassa potilaille, joilla on tiedossa aivoetastaasseja.

5. Onko sinulla tällä hetkellä hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, akuuttia tai kroonista leukemiaa
6. On toinen primaarinen pahanlaatuisuus, joka päätutkijan arvion mukaan voi vaikuttaa tulosten tulkintaan
7. Sinulla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Potilaat, joilla on mistä tahansa alkuperästä peräisin oleva karsinooma in situ, ja potilaat, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat saaneet päätökseen parantavan intent-hoidon ja joiden uusiutumisen todennäköisyys on päätutkijan arvioiden mukaan edelleen kelvollisia tähän tutkimukseen. Päätutkija hyväksyy sellaisten potilaiden rekisteröinnin, joilla on aiemmin ollut pahanlaatuisia kasvaimia remissiossa, ennen kuin nämä potilaat otetaan mukaan.
8. ovat tällä hetkellä mukana kliinisessä tutkimuksessa, joka sisältää tutkimustuotteen tai minkä tahansa muun tyyppisen lääketieteellisen tutkimuksen, jonka katsotaan olevan tieteellisesti tai lääketieteellisesti yhteensopiva tämän tutkimuksen kanssa
9. Osallistunut viimeisten 28 päivän aikana kliiniseen tutkimukseen, jossa on mukana tutkimustuote.
10. olet aiemmin suorittanut päätökseen tai vetäytynyt tästä tutkimuksesta tai mistä tahansa muusta tutkimuksesta, jossa tutkittiin ERK1/2-estäjää.
11. Hän oli aiemmin saanut ERK1/2-estäjää.
12. Hän oli saanut aikaisempaa kemoterapiaa 3 viikon sisällä tutkimukseen rekisteröitymisestä.
13. Hänellä oli aiemmin ollut ei-CNS-säteilytys 2 viikon sisällä tutkimukseen rekisteröitymisestä. Katso poissulkemiskriteerit 4 potilaille, jotka ovat vaatineet säteilyä keskushermoston sairauden vuoksi.
14. Jos nainen on raskaana, imettää tai suunnittelee raskautta.
15. Tällä hetkellä käytetään samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia.

16. Sinulla on vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen.

    1. Näitä ovat kardiogeeninen pyörtyminen, kammiorytmihäiriöt, äkillinen sydämenpysähdys tai vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa.
    2. Tämä sisältää potilaat, joilla on merkkejä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta (ILD) (ei vain vakavasta ja/tai hallitsemattomasta ILD:stä) ja joilla on aiemmin ollut vaikeaa ILD:tä.