Um teste de cesta de um inibidor de ERK1/2 (LY3214996) em combinação com Abemaciclibe.

Critério de inclusão:

Ter um diagnóstico histológico ou citológico de câncer metastático ou irressecável avançado (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. O paciente deve ser, na opinião do investigador, um candidato adequado para terapia experimental, seja após as terapias padrão disponíveis (de acordo com as diretrizes locais disponíveis) não terem fornecido benefício clínico para sua doença ou após o paciente ter recusado os tratamentos padrão.

3. Ter uma das seguintes alterações, conforme definido abaixo, usando um teste de sequenciamento de próxima geração certificado pela CLIA:

uma. Mutação pontual em BRAF, RAF1, MEK1/2 ou ERK1/2 que foram previamente caracterizadas como mutações de ganho de função. Essas mutações devem ser especificadas como ganho de função conforme listado nos bancos de dados OncoKB e/ou JAX-CKB. eu. Os pacientes com NSCLC que possuem BRAF V600E tratados com terapia anterior de inibição de RAF e/ou MEK serão excluídos.

ii. Serão incluídos pacientes com tipos de tumor diferentes de NSCLC que abrigam mutações BRAF V600E que foram tratados e progrediram na inibição prévia de BRAF e/ou MEK.

iii. Pacientes com NSCLC que abrigam BRAF V600E serão inscritos apenas se não forem candidatos à terapia aprovada pela FDA

1. Amplificação de RAF1 definida como >6 cópias do respectivo gene.
2. Fusão de genes em que BRAF, RAF1, MEK1/2 ou ERK1/2 é um parceiro de fusão; em que a fusão é determinada como dentro do quadro; e o domínio quinase de BRAF, RAF1, MEK1/2 ou ERK1/2 é retido.

3. Mutações pontuais, inserções/exclusões de deslocamento de quadro, mutações no local de emenda ou mutações de parada de ganho que resultam em perda de função de NF1.

   4. Ter doença mensurável passível de biópsia. Se a biópsia for considerada insegura no momento do procedimento, os pacientes permanecerão elegíveis para o estudo.

   5. Deve ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde.

   6. Ter um status de desempenho (PS) de 0 ou 1 na escala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) (Oken et al. 1982) dentro de 21 (+/-7) dias antes do registro para terapia de protocolo.

   7. Descontinuaram tratamentos sistêmicos anteriores > 3 semanas para câncer antes da primeira dose da terapia experimental. O paciente deve ter resolução, exceto para alopecia, de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de quimioterapia, cirurgia ou radioterapia anteriores para Grau ≤1 pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 5.0.

   8. Ter função orgânica adequada, conforme definido abaixo: Valor laboratorial (Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; ANC = contagem absoluta de neutrófilos; LSN = limite superior do normal.) CAN hematológica ≥1,5 × 109/L Plaquetas ≥100 × 109/L Hemoglobina ≥9,0 g/dL Transfusões para aumentar o nível de hemoglobina do paciente para 9 g/dL não são permitidas dentro de 1 semana antes do perfil hematológico basal Hepática Bilirrubina total ≤1,5 × LSN OU <2,0 mg/dL em pacientes com doença de Gilbert ALT e AST ≤2,5 × LSN OU ≤5 × LSN se o fígado tiver envolvimento tumoral Renal Creatinina sérica OU Depuração de creatinina calculada (consulte o Apêndice 3) ≤1,5 ​​× LSN OU ≥50 ml/min

   9. Ter pelo menos 18 anos de idade no momento da triagem.

   10. São pacientes do sexo masculino estéreis (incluindo vasectomia confirmada por análise de sêmen pós-vasectomia), ou concordam em usar um método eficaz de contracepção e não doar esperma, ou que praticam abstinência total de atividade heterossexual, começando com a primeira dose do estudo tratamento, durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento em estudo.

   11. São pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar (cirurgicamente estéreis após histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral ou na pós-menopausa) ou são pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que não estão grávidas, conforme confirmado por um teste de gravidez sérico dentro de 14 (+/-7) dias antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo e que concorda em usar 2 métodos de controle de natalidade (hormonal ou intrauterino mais um método de barreira) ou praticar abstinência total de atividade heterossexual durante o estudo por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

   12. São capazes de engolir cápsulas ou comprimidos 13. Ter uma expectativa de vida estimada de ≥12 semanas, na opinião do investigador.

Critério de exclusão:

1. Ter um distúrbio sistêmico grave concomitante (por exemplo, infecção ativa ou distúrbio gastrointestinal causando sintomas clinicamente significativos, como náusea, vômito ou diarreia, ou imunossupressão profunda) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de aderir a o protocolo.
2. Tem ou conhece hepatite A, B ou C ativada/reativada (a triagem não é necessária).

3. A infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) é considerada inelegível. Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo.

   Pacientes HIV positivos conhecidos que atendem aos seguintes critérios serão considerados elegíveis:

   1. Contagem de CD4 ≥ 350 células/mm3
   2. Carga viral indetectável
   3. Mantido em regimes terapêuticos modernos utilizando agentes interativos não CYP (ou seja, excluindo ritonavir)
   4. Sem história de infecções oportunistas definidoras de AIDS

4. Tem malignidade ou metástase sintomática e não tratada do sistema nervoso central (SNC) (o rastreamento não é necessário).

   uma. Os pacientes com metástases do SNC tratadas são elegíveis para este estudo se não estiverem recebendo corticosteroides para suas metástases do SNC e/ou anticonvulsivantes. O paciente deve estar > 4 semanas após o término da terapia (incluindo radiação e/ou cirurgia) e clinicamente estável no momento da entrada no estudo. A ressonância magnética cerebral ou a tomografia computadorizada da cabeça são necessárias na triagem de pacientes com metástases cerebrais conhecidas.

5. Tem neoplasias hematológicas atuais, leucemia aguda ou crônica
6. Ter uma segunda malignidade primária que, no julgamento do investigador principal, pode afetar a interpretação dos resultados
7. Tiver doenças malignas anteriores nos últimos 3 anos antes da inscrição no estudo. Pacientes com carcinoma in situ de qualquer origem e pacientes com malignidades anteriores que concluíram o tratamento com intenção curativa e cuja probabilidade de recorrência é muito baixa, conforme julgado pelo investigador principal, permanecerão elegíveis para este estudo. O investigador principal aprovará a inscrição de pacientes com doenças malignas anteriores em remissão antes que esses pacientes sejam inscritos.
8. Estão atualmente inscritos em um ensaio clínico envolvendo um produto experimental ou qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou medicamente com este estudo
9. Ter participado, nos últimos 28 dias, de ensaio clínico envolvendo um produto experimental.
10. Ter concluído ou retirado anteriormente deste estudo ou de qualquer outro estudo que investigue um inibidor de ERK1/2.
11. Teve terapia anterior com um inibidor de ERK1/2.
12. Teve quimioterapia anterior dentro de 3 semanas após o registro no estudo.
13. Teve irradiação anterior fora do SNC dentro de 2 semanas após o registro no estudo. Consulte os critérios de exclusão nº 4 para pacientes que precisaram de radiação para doenças do SNC.
14. Se for do sexo feminino, estiver grávida, amamentando ou planejando engravidar.
15. Atualmente usando medicamentos concomitantes que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4.

16. Ter condição(ões) médica(s) preexistente(s) séria(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo.

    1. Isso inclui síncope cardiogênica, arritmias ventriculares, história de parada cardíaca súbita ou dispneia grave em repouso ou com necessidade de oxigenoterapia.
    2. Isso inclui pacientes com qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) (não apenas DPI grave e/ou não controlada) e qualquer histórico de DPI grave.