En kurvforsøk av en ERK1/2-hemmer (LY3214996) i kombinasjon med Abemaciclib.

Inklusjonskriterier:

Ha en histologisk eller cytologisk diagnose av avansert inoperabel eller metastatisk kreft (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. Pasienten må etter etterforskerens vurdering være en passende kandidat for eksperimentell terapi, enten etter at tilgjengelige standardbehandlinger (i henhold til tilgjengelige lokale retningslinjer) ikke har gitt klinisk nytte for sykdommen eller etter at pasienten har nektet standardbehandlinger.

3. Ha en av følgende endringer som definert nedenfor ved å bruke en CLIA-sertifisert neste generasjons sekvenseringstest:

en. Punktmutasjon i BRAF, RAF1, MEK1/2 eller ERK1/2 som tidligere har blitt karakterisert som gain-of-function mutasjoner. Disse mutasjonene må spesifiseres som gain-of-function som oppført i OncoKB- og/eller JAX-CKB-databasene. Jeg. Pasienter med NSCLC som inneholder BRAF V600E behandlet med tidligere RAF- og/eller MEK-hemmingsbehandling vil bli ekskludert.

ii. Pasienter med andre tumortyper enn NSCLC som har BRAF V600E-mutasjoner som har blitt behandlet og utviklet seg med tidligere BRAF- og/eller MEK-hemming, vil bli inkludert.

iii. Pasienter med NSCLC som har BRAF V600E vil bare bli registrert hvis de ikke er en kandidat for FDA-godkjent behandling

1. Amplifikasjon av RAF1 definert som >6 kopier av det respektive genet.
2. Genfusjon der BRAF, RAF1, MEK1/2 eller ERK1/2 er en fusjonspartner; der fusjonen er bestemt til å være i rammen; og kinasedomenet til BRAF, RAF1, MEK1/2 eller ERK1/2 beholdes.

3. Punktmutasjoner, rammeskift-innsettinger/delesjoner, spleisestedmutasjoner eller stoppforsterkningsmutasjoner som resulterer i tap av funksjon av NF1.

   4. Har en målbar sykdom som kan biopsi. Hvis biopsi anses som usikker på prosedyretidspunktet, vil pasientene fortsatt være kvalifisert for studien.

   5. Må kunne gi skriftlig informert samtykke og HIPAA-autorisasjon for utlevering av personlig helseinformasjon.

   6. Ha en ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-skalaen (Oken et al. 1982) innen 21 (+/-7) dager før registrering for protokollbehandling.

   7. Har avbrutt tidligere systemiske behandlinger > 3 uker for kreft før første dose undersøkende behandling. Pasienten må ha resolusjon, bortsett fra alopecia, av alle klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere kjemoterapi, kirurgi eller strålebehandling til grad ≤1 av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 5.0.

   8. Ha tilstrekkelig organfunksjon, som definert nedenfor: Laboratorieverdi (Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; AST = aspartataminotransferase; ANC = absolutt antall nøytrofile; ULN = øvre normalgrense.) Hematologisk ANC ≥1,5 × 109/L Blodplater ≥100 × 109/L Hemoglobin ≥9,0 g/dL Transfusjoner for å øke pasientens hemoglobinnivå til 9 g/dL er ikke tillatt innen 1 uke før hematologiprofilen ved baseline Hepatisk Total bilirubin. × ULN ELLER <2,0 mg/dL hos pasienter med Gilberts sykdom ALT og ASAT ≤2,5 × ULN ELLER ≤5 × ULN hvis leveren har tumorinvolvering Nyreserumkreatinin ELLER Beregnet kreatininclearance (se vedlegg 3) ≤1,5 ​​× ULNOR . ml/min

   9. Er minst 18 år på visningstidspunktet.

   10. Er mannlige pasienter som er sterile (inkludert vasektomi bekreftet av sædanalyse etter vasektomi), eller samtykker i å bruke en effektiv prevensjonsmetode og ikke donere sæd, eller som praktiserer total avholdenhet fra heteroseksuell aktivitet, med start med den første dosen av studien behandling, under studien og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

   11. Er kvinnelige pasienter i ikke-fertil alder (kirurgisk sterile etter å ha tatt en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi eller postmenopausal), eller er kvinnelige pasienter i fertil alder som ikke er gravide, som bekreftet av en serumgraviditetstest innen 14 (+/-7) dager før første dose studiebehandling og som godtar å bruke 2 prevensjonsmetoder (hormonell eller intrauterin pluss en barrieremetode) eller praktisere total avholdenhet fra heteroseksuell aktivitet under studien i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

   12. Kan svelge kapsler eller tabletter 13. Ha en estimert forventet levetid på ≥12 uker, etter etterforskerens vurdering.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en alvorlig samtidig systemisk lidelse (for eksempel aktiv infeksjon eller en gastrointestinal lidelse som forårsaker klinisk signifikante symptomer som kvalme, oppkast eller diaré, eller dyp immunsuppresjon) som, etter utrederens mening, ville kompromittere pasientens evne til å overholde protokollen.
2. Har eller kjent aktivert/reaktivert hepatitt A, B eller C (screening er ikke nødvendig).

3. Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) anses som ikke kvalifisert. HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.

   Kjente HIV-positive pasienter som oppfyller følgende kriterier vil bli vurdert som kvalifisert:

   1. CD4-tall ≥ 350 celler/mm3
   2. Uoppdagbar viral belastning
   3. Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler (dvs. unntatt ritonavir)
   4. Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner

4. Har symptomatisk og ubehandlet malignitet i sentralnervesystemet (CNS) eller metastaser (screening er ikke nødvendig).

   en. Pasienter med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert for denne studien hvis de for tiden ikke får kortikosteroider for CNS-metastaser og/eller antikonvulsiva. Pasienten må være > 4 uker fra avsluttet terapi (inkludert stråling og/eller kirurgi) og klinisk stabil på tidspunktet for studiestart. Hjerne-MR eller hode-CT er nødvendig ved screening for pasienter med kjente hjernemetastaser.

5. Har aktuelle hematologiske maligniteter, akutt eller kronisk leukemi
6. Har en andre primær malignitet som etter hovedetterforskerens vurdering kan påvirke tolkningen av resultatene
7. Har tidligere maligniteter innen de siste 3 årene før studieopptak. Pasienter med karsinom in situ av hvilken som helst opprinnelse og pasienter med tidligere maligniteter som fullførte kurativ intensjonsbehandling og hvis sannsynlighet for tilbakefall er svært lav, som vurdert av hovedetterforskeren, vil fortsatt være kvalifisert for denne studien. Hovedetterforskeren vil godkjenne registrering av pasienter med tidligere maligniteter i remisjon før disse pasientene blir innrullert.
8. Er for øyeblikket registrert i en klinisk utprøving som involverer et undersøkelsesprodukt eller annen type medisinsk forskning som vurderes å ikke være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien
9. Har deltatt, i løpet av de siste 28 dagene, i en klinisk studie som involverer et undersøkelsesprodukt.
10. Har tidligere fullført eller trukket seg fra denne studien eller en annen studie som undersøker en ERK1/2-hemmer.
11. Hadde tidligere behandling med en ERK1/2-hemmer.
12. Hadde tidligere kjemoterapi innen 3 uker etter studieregistrering.
13. Hadde tidligere ikke-CNS-stråling innen 2 uker etter studieregistrering. Vennligst se eksklusjonskriteriene #4 for pasienter som har krevd stråling for CNS-sykdom.
14. Hvis kvinnen er gravid, ammer eller planlegger å bli gravid.
15. Bruker for tiden samtidig medisiner som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4.

16. Har alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som, etter etterforskerens vurdering, vil utelukke deltakelse i denne studien.

    1. Dette inkluderer kardiogen synkope, ventrikulære arytmier, historie med plutselig hjertestans, eller alvorlig dyspné i hvile eller som krever oksygenbehandling.
    2. Dette inkluderer pasienter med tegn på interstitiell lungesykdom (ILD) (ikke bare alvorlig og/eller ukontrollert ILD) og enhver historie med alvorlig ILD.