Próba koszykowa inhibitora ERK1/2 (LY3214996) w połączeniu z abemacyklibem.

Kryteria przyjęcia:

Mieć histologiczną lub cytologiczną diagnozę zaawansowanego raka nieoperacyjnego lub z przerzutami (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge i wsp. 2009).

2. W ocenie badacza pacjent musi być odpowiednim kandydatem do terapii eksperymentalnej, albo po tym, jak dostępne standardowe terapie (zgodnie z dostępnymi lokalnymi wytycznymi) nie przyniosły korzyści klinicznej w jego chorobie lub po odrzuceniu przez pacjenta standardowego leczenia.

3. Wprowadź jedną z poniższych zmian, jak zdefiniowano poniżej, przy użyciu testu sekwencjonowania nowej generacji z certyfikatem CLIA:

a. Mutacja punktowa w BRAF, RAF1, MEK1/2 lub ERK1/2, którą wcześniej scharakteryzowano jako mutacje wzmacniające funkcję. Mutacje te muszą być określone jako wzmocnienie funkcji, zgodnie z wykazem w bazach danych OncoKB i/lub JAX-CKB. ja. Pacjenci z NSCLC, u których występuje BRAF V600E, leczeni wcześniej terapią hamującą RAF i/lub MEK, zostaną wykluczeni.

II. Pacjenci z typami nowotworów innymi niż NSCLC, z mutacjami BRAF V600E, którzy byli leczeni i u których wystąpiła progresja po uprzednim hamowaniu BRAF i/lub MEK, zostaną włączeni.

iii. Pacjenci z NSCLC, u których występuje gen BRAF V600E, zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy nie kwalifikują się do terapii zatwierdzonej przez FDA

1. Amplifikacja RAF1 zdefiniowana jako >6 kopii odpowiedniego genu.
2. Fuzja genów, w której BRAF, RAF1, MEK1/2 lub ERK1/2 jest partnerem fuzyjnym; w którym fuzja jest określona jako w ramce; a domena kinazy BRAF, RAF1, MEK1/2 lub ERK1/2 jest zachowana.

3. Mutacje punktowe, insercje/delecje z przesunięciem ramki odczytu, mutacje miejsca splicingu lub mutacje zatrzymania wzmocnienia, które powodują utratę funkcji NF1.

   4. Mieć mierzalną chorobę podatną na biopsję. Jeśli biopsja zostanie uznana za niebezpieczną w czasie zabiegu, pacjenci nadal będą kwalifikować się do badania.

   5. Musi być w stanie przedstawić pisemną świadomą zgodę i autoryzację HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.

   6. Mieć stan sprawności (PS) równy 0 lub 1 w skali grupy (ECOG) Eastern Cooperative Oncology (Oken i wsp. 1982) w ciągu 21 (+/-7) dni przed rejestracją do terapii zgodnej z protokołem.

   7. Przerwać poprzednie leczenie ogólnoustrojowe z powodu raka > 3 tygodnie przed pierwszą dawką terapii eksperymentalnej. Pacjent musi ustąpić, z wyjątkiem łysienia, wszystkich klinicznie istotnych skutków toksycznych wcześniejszej chemioterapii, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii do stopnia ≤1 według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0.

   8. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej: Wartość laboratoryjna (skróty: ALT = aminotransferaza alaninowa; AST = aminotransferaza asparaginianowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofilów; GGN = górna granica normy). Hematologiczne ANC ≥1,5 × 109/l Płytki krwi ≥100 × 109/l Hemoglobina ≥9,0 g/dl Transfuzje w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny u pacjenta do 9 g/dl są niedozwolone w okresie 1 tygodnia przed wyjściowym profilem hematologicznym Bilirubina całkowita wątrobowa ≤1,5 × ULN OR <2,0 mg/dl u pacjentów z chorobą Gilberta AlAT i AspAT ≤2,5 × ULN OR ≤5 × ULN, jeśli wątroba jest zajęta przez guz Nerki Kreatynina w surowicy LUB Obliczony klirens kreatyniny (patrz Załącznik 3) ≤1,5 ​​× ULN OR ≥50 ml/min

   9. Mają co najmniej 18 lat w momencie badania przesiewowego.

   10. Czy pacjenci płci męskiej są bezpłodni (w tym wazektomia potwierdzona badaniem nasienia po wazektomii) lub zgadzają się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i nie oddają nasienia lub praktykują całkowitą abstynencję od aktywności heteroseksualnej, począwszy od pierwszej dawki badania leczenia, w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   11. Czy pacjentki nie mogą zajść w ciążę (sterylne chirurgicznie po histerektomii, obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub po menopauzie) lub są pacjentkami w wieku rozrodczym, które nie są w ciąży, co zostało potwierdzone testem ciążowym z surowicy w ciągu 14 (+/-7) dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku i które zgodzą się na stosowanie 2 metod antykoncepcji (hormonalnej lub domacicznej plus metodę barierową) lub będą praktykować całkowitą abstynencję od aktywności heteroseksualnej podczas badania przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

   12. Potrafi połykać kapsułki lub tabletki 13. Mają szacowaną oczekiwaną długość życia ≥12 tygodni, w ocenie badacza.

Kryteria wyłączenia:

1. u pacjenta występuje ciężkie współistniejące zaburzenie ogólnoustrojowe (na przykład czynna infekcja lub zaburzenie żołądkowo-jelitowe powodujące klinicznie istotne objawy, takie jak nudności, wymioty lub biegunka lub głęboka supresja immunologiczna), które w opinii badacza mogłyby zaburzyć zdolność pacjenta do przestrzegania zaleceń protokół.
2. Mają lub rozpoznają aktywowane/reaktywowane wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C (badanie przesiewowe nie jest wymagane).

3. Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) jest uważane za niekwalifikowalne. Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.

   Znani pacjenci zakażeni wirusem HIV, którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się:

   1. liczba CD4 ≥ 350 komórek/mm3
   2. Niewykrywalne miano wirusa
   3. Utrzymany na nowoczesnych schematach terapeutycznych z wykorzystaniem środków interaktywnych innych niż CYP (tj. z wyłączeniem rytonawiru)
   4. Brak historii zakażeń oportunistycznych definiujących AIDS

4. Mają objawowe i nieleczone nowotwory złośliwe lub przerzuty ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (badanie przesiewowe nie jest wymagane).

   a. Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN kwalifikują się do tego badania, jeśli obecnie nie otrzymują kortykosteroidów z powodu przerzutów do OUN i/lub leków przeciwdrgawkowych. Pacjent musi być > 4 tygodnie od zakończenia terapii (w tym radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznego) i musi być stabilny klinicznie w momencie włączenia do badania. MRI mózgu lub tomografia komputerowa głowy są wymagane podczas badań przesiewowych u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu.

5. Chorują na nowotwory hematologiczne, ostrą lub przewlekłą białaczkę
6. Mieć drugi pierwotny nowotwór złośliwy, który w ocenie głównego badacza może wpłynąć na interpretację wyników
7. Mieć wcześniejsze nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat przed włączeniem do badania. Pacjenci z rakiem in situ dowolnego pochodzenia oraz pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi, którzy ukończyli leczenie z zamiarem wyleczenia i u których prawdopodobieństwo nawrotu jest bardzo niskie, zgodnie z oceną głównego badacza, nadal kwalifikują się do tego badania. Główny badacz zatwierdzi włączenie pacjentów z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi w okresie remisji przed włączeniem tych pacjentów.
8. są obecnie zapisani do badania klinicznego obejmującego badany produkt lub do innego rodzaju badań medycznych uznanych za niezgodne pod względem naukowym lub medycznym z tym badaniem
9. Brali udział w ciągu ostatnich 28 dni w badaniu klinicznym dotyczącym badanego produktu.
10. Wcześniej ukończyli lub wycofali się z tego badania lub jakiegokolwiek innego badania dotyczącego inhibitora ERK1/2.
11. Miał wcześniejszą terapię inhibitorem ERK1/2.
12. Przeszedł wcześniej chemioterapię w ciągu 3 tygodni od rejestracji do badania.
13. Miał wcześniejsze napromienianie inne niż OUN w ciągu 2 tygodni od rejestracji badania. Proszę odnieść się do kryteriów wykluczenia nr 4 dla pacjentów, którzy wymagali radioterapii z powodu choroby OUN.
14. Jeśli kobieta jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę.
15. Obecnie stosuje jednocześnie leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.

16. Cierpią na poważne i/lub niekontrolowane wcześniej schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu.

    1. Obejmuje to omdlenia kardiogenne, komorowe zaburzenia rytmu, nagłe zatrzymanie krążenia w wywiadzie lub ciężką duszność spoczynkową lub wymagającą tlenoterapii.
    2. Obejmuje to pacjentów z jakimikolwiek dowodami na śródmiąższową chorobę płuc (ILD) (nie tylko poważną i/lub niekontrolowaną ILD) oraz z jakąkolwiek ciężką ILD w wywiadzie.