Košíková zkouška inhibitoru ERK1/2 (LY3214996) v kombinaci s Abemaciclib.

Kritéria pro zařazení:

Mít histologickou nebo cytologickou diagnózu pokročilého neresekabilního nebo metastatického karcinomu (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. Pacient musí být podle úsudku zkoušejícího vhodným kandidátem pro experimentální terapii, buď poté, co dostupné standardní terapie (podle dostupných místních směrnic) neposkytly klinický přínos pro jeho onemocnění, nebo poté, co pacient standardní léčbu odmítl.

3. Proveďte jednu z následujících změn, jak je definováno níže, pomocí testu sekvenování nové generace s certifikací CLIA:

A. Bodová mutace v BRAF, RAF1, MEK1/2 nebo ERK1/2, které byly dříve charakterizovány jako mutace se ziskem funkce. Tyto mutace musí být specifikovány jako zesílení funkce, jak je uvedeno v databázích OncoKB a/nebo JAX-CKB. i. Pacienti s NSCLC, kteří mají BRAF V600E léčení předchozí inhibiční terapií RAF a/nebo MEK, budou vyloučeni.

ii. Budou zahrnuti pacienti s jinými typy nádorů než NSCLC, které obsahují mutace BRAF V600E, kteří byli léčeni a progredovali po předchozí inhibici BRAF a/nebo MEK.

iii. Pacienti s NSCLC, kteří mají BRAF V600E, budou zařazeni pouze v případě, že nejsou kandidáty na léčbu schválenou FDA

1. Amplifikace RAF1 definovaná jako >6 kopií příslušného genu.
2. Genová fúze, ve které je BRAF, RAF1, MEK1/2 nebo ERK1/2 fúzním partnerem; ve kterém je fúze určena jako v rámci; a kinázová doména BRAF, RAF1, MEK1/2 nebo ERK1/2 je zachována.

3. Bodové mutace, vložení/delece s posunem čtecího rámce, mutace místa sestřihu nebo mutace stop gain, které vedou ke ztrátě funkce NF1.

   4. Mít měřitelné onemocnění, které lze provést biopsií. Pokud je biopsie v době výkonu považována za nebezpečnou, pacienti zůstanou způsobilí ke studii.

   5. Musí být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací.

   6. Mít výkonnostní stav (PS) 0 nebo 1 na stupnici východní kooperativní onkologie (ECOG) (Oken a kol. 1982) během 21 (+/-7) dnů před registrací pro protokolární terapii.

   7. Přerušili předchozí systémovou léčbu rakoviny > 3 týdny před první dávkou hodnocené terapie. Pacient musí mít vyřešeny, s výjimkou alopecie, všechny klinicky významné toxické účinky předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku nebo radioterapie na stupeň ≤1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 5.0 National Cancer Institute (NCI).

   8. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže: Laboratorní hodnota (Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; ULN = horní hranice normálu.) Hematologické ANC ≥1,5 × 109/L Trombocyty ≥100 × 109/L Hemoglobin ≥9,0 g/dl Transfuze ke zvýšení pacientovy hladiny hemoglobinu na 9 g/dl nejsou povoleny během 1 týdne před základním hematologickým profilem Celkový bilirubin v játrech ≤15rubin. × ULN OR < 2,0 mg/dl u pacientů s Gilbertovou chorobou ALT a AST ≤ 2,5 × ULN NEBO ≤ 5 × ULN, pokud jsou játra postižena nádorem Renální sérový kreatinin NEBO Vypočítaná clearance kreatininu (viz Příloha 3) ≤ 1,5 × ULN OR ≥ ml/min

   9. Je jim v době promítání alespoň 18 let.

   10. Jsou pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sterilní (včetně vasektomie potvrzené analýzou spermatu po vasektomii), nebo souhlasí s používáním účinné metody antikoncepce a nedarují sperma, nebo kteří praktikují úplnou abstinenci od heterosexuální aktivity počínaje první dávkou studie? léčby, během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studované léčby.

   11. Jsou pacientky ve fertilním věku (chirurgicky sterilní po hysterektomii, bilaterálním podvázání vejcovodů nebo bilaterální ooforektomii nebo po menopauze) nebo jsou pacientkami ve fertilním věku, které nejsou těhotné, jak bylo potvrzeno sérovým těhotenským testem? během 14 (+/-7) dnů před podáním první dávky studované léčby a kteří souhlasí s použitím 2 metod antikoncepce (hormonální nebo intrauterinní plus bariérová metoda) nebo s úplnou abstinencí od heterosexuální aktivity během studie po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studované léčby.

   12. Jsou schopni polykat kapsle nebo tablety 13. Podle úsudku zkoušejícího mít odhadovanou délku života ≥12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. Máte závažnou souběžnou systémovou poruchu (například aktivní infekci nebo gastrointestinální poruchu způsobující klinicky významné příznaky, jako je nevolnost, zvracení nebo průjem, nebo hluboká imunosuprese), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost dodržovat protokolu.
2. Máte nebo víte aktivovanou/reaktivovanou hepatitidu A, B nebo C (screening není vyžadován).

3. Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV) je považována za nezpůsobilou. Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců.

   Známí HIV pozitivní pacienti, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé:

   1. Počet CD4 ≥ 350 buněk/mm3
   2. Nedetekovatelná virová nálož
   3. Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících neCYP interaktivní látky (tj. kromě ritonaviru)
   4. Žádná historie oportunních infekcí definujících AIDS

4. Mají symptomatickou a neléčenou malignitu nebo metastázu centrálního nervového systému (CNS) (není vyžadován screening).

   A. Pacienti s léčenými metastázami do CNS jsou způsobilí pro tuto studii, pokud v současné době nedostávají kortikosteroidy pro jejich metastázy do CNS a/nebo antikonvulziva. Pacient musí být > 4 týdny od ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) a klinicky stabilní v době vstupu do studie. MRI mozku nebo CT hlavy je vyžadováno při screeningu pacientů se známými mozkovými metastázami.

5. Máte současné hematologické malignity, akutní nebo chronickou leukémii
6. Mají druhou primární malignitu, která podle úsudku hlavního vyšetřovatele může ovlivnit interpretaci výsledků
7. Mít předchozí malignity během posledních 3 let před zápisem do studia. Pacienti s karcinomem in situ jakéhokoli původu a pacienti s předchozími malignitami, kteří dokončili kurativní záměrnou léčbu a jejichž pravděpodobnost recidivy je velmi nízká, jak posoudil hlavní zkoušející, zůstanou způsobilí pro tuto studii. Hlavní zkoušející schválí zařazení pacientů s předchozími malignitami v remisi před zařazením těchto pacientů.
8. jsou v současné době zařazeni do klinického hodnocení zahrnujícího hodnocený produkt nebo jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, který není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií
9. Během posledních 28 dnů jste se účastnili klinického hodnocení zahrnujícího hodnocený produkt.
10. dříve dokončili nebo odstoupili z této studie nebo jakékoli jiné studie zkoumající inhibitor ERK1/2.
11. Měl předchozí léčbu inhibitorem ERK1/2.
12. Podstoupil předchozí chemoterapii do 3 týdnů od registrace do studie.
13. Do 2 týdnů od registrace studie měl předchozí ozařování mimo CNS. Podívejte se prosím na vylučovací kritéria č. 4 pro pacienty, kteří potřebovali ozařování pro onemocnění CNS.
14. Pokud je žena těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět.
15. V současné době užíváme současně léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4.

16. Mít vážný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav (stavy), který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast v této studii.

    1. Patří sem kardiogenní synkopa, ventrikulární arytmie, náhlá srdeční zástava v anamnéze nebo těžká klidová dušnost nebo vyžadující oxygenoterapii.
    2. To zahrnuje pacienty s jakýmkoliv důkazem intersticiálního plicního onemocnění (ILD) (nejen závažné a/nebo nekontrolované ILD) a jakoukoli anamnézu těžkého ILD.