En kurveforsøg med en ERK1/2-hæmmer (LY3214996) i kombination med Abemaciclib.

Inklusionskriterier:

Har en histologisk eller cytologisk diagnose af fremskreden inoperabel eller metastatisk cancer (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria) (Edge et al. 2009).

2. Patienten skal efter investigators vurdering være en passende kandidat til eksperimentel terapi, enten efter at tilgængelige standardbehandlinger (i henhold til tilgængelige lokale retningslinjer) ikke har givet klinisk fordel for deres sygdom, eller efter at patienten har nægtet standardbehandlinger.

3. Få en af ​​følgende ændringer som defineret nedenfor ved hjælp af en CLIA-certificeret næste generations sekventeringstest:

en. Punktmutation i BRAF, RAF1, MEK1/2 eller ERK1/2, der tidligere er blevet karakteriseret som gain-of-function mutationer. Disse mutationer skal specificeres som gain-of-function som angivet i OncoKB- og/eller JAX-CKB-databaserne. jeg. Patienter med NSCLC, der har BRAF V600E, behandlet med tidligere RAF- og/eller MEK-hæmningsterapi, vil blive udelukket.

ii. Patienter med andre tumortyper end NSCLC, der rummer BRAF V600E-mutationer, som er blevet behandlet og udviklet på tidligere BRAF- og/eller MEK-hæmning, vil blive inkluderet.

iii. Patienter med NSCLC, der har BRAF V600E, vil kun blive tilmeldt, hvis de ikke er en kandidat til FDA godkendt behandling

1. Amplifikation af RAF1 defineret som >6 kopier af det respektive gen.
2. Genfusion, hvor BRAF, RAF1, MEK1/2 eller ERK1/2 er en fusionspartner; hvor fusionen bestemmes til at være in-frame; og kinasedomænet af BRAF, RAF1, MEK1/2 eller ERK1/2 bibeholdes.

3. Punktmutationer, frameshift-insertioner/deletioner, splejsningsstedmutationer eller stopforstærkningsmutationer, der resulterer i tab af funktion af NF1.

   4. Har en målbar sygdom, der er modtagelig for biopsi. Hvis biopsi anses for usikker på tidspunktet for proceduren, vil patienterne fortsat være kvalificerede til undersøgelse.

   5. Skal kunne give skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.

   6. Har en præstationsstatus (PS) på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-skalaen (Oken et al. 1982) inden for 21 (+/-7) dage før registrering til protokolterapi.

   7. Har afbrudt tidligere systemiske behandlinger > 3 uger for cancer før første dosis af forsøgsbehandling. Patienten skal have opløsning, bortset fra alopeci, af alle klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling til grad ≤1 af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0.

   8. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor: Laboratorieværdi (Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; AST = aspartataminotransferase; ANC = absolut neutrofiltal; ULN = øvre normalgrænse.) Hæmatologisk ANC ≥1,5 × 109/L Blodplader ≥100 × 109/L Hæmoglobin ≥9,0 g/dL Transfusioner for at øge patientens hæmoglobinniveau til 9 g/dL er ikke tilladt inden for 1 uge før den oprindelige hæmatologiske profil Hepatisk Total bilirubin 15. × ULN ELLER <2,0 mg/dL hos patienter med Gilberts sygdom ALT og ASAT ≤2,5 × ULN ELLER ≤5 × ULN, hvis leveren har tumorinvolvering Nyreserumkreatinin ELLER Beregnet kreatininclearance (se bilag 3) ≤1,5 ​​× ULNOR . ml/min

   9. Er mindst 18 år på screeningstidspunktet.

   10. Er mandlige patienter, der er sterile (herunder vasektomi bekræftet ved post-vasektomi sædanalyse), eller er enige om at bruge en effektiv præventionsmetode og ikke at donere sæd, eller som praktiserer total afholdenhed fra heteroseksuel aktivitet, startende med den første dosis af undersøgelsen behandling, under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   11. Er kvindelige patienter i ikke-fertil alder (kirurgisk sterile efter hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi eller postmenopausal), eller er kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke er gravide, som bekræftet af en serumgraviditetstest inden for 14 (+/-7) dage før modtagelse af første dosis af undersøgelsesbehandling, og som accepterer at bruge 2 præventionsmetoder (hormonel eller intrauterin plus en barrieremetode) eller praktisere total afholdenhed fra heteroseksuel aktivitet under undersøgelsen i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   12. Er i stand til at sluge kapsler eller tabletter 13. Har en estimeret forventet levetid på ≥12 uger, efter investigatorens vurdering.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en alvorlig samtidig systemisk lidelse (f.eks. aktiv infektion eller en gastrointestinal lidelse, der forårsager klinisk signifikante symptomer såsom kvalme, opkastning eller diarré eller dyb immunsuppression), som efter investigatorens mening ville kompromittere patientens evne til at overholde protokollen.
2. Har eller kendt aktiveret/reaktiveret hepatitis A, B eller C (screening er ikke påkrævet).

3. Ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) infektion anses for uegnet. HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.

   Kendte HIV-positive patienter, der opfylder følgende kriterier, vil blive betragtet som kvalificerede:

   1. CD4-tal ≥ 350 celler/mm3
   2. Uopdagelig viral belastning
   3. Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler (dvs. undtagen ritonavir)
   4. Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner

4. Har symptomatisk og ubehandlet malignitet i centralnervesystemet (CNS) eller metastaser (screening er ikke påkrævet).

   en. Patienter med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede til denne undersøgelse, hvis de ikke i øjeblikket får kortikosteroider for deres CNS-metastaser og/eller antikonvulsiva. Patienten skal være > 4 uger fra afslutning af behandlingen (inklusive stråling og/eller kirurgi) og være klinisk stabil på tidspunktet for studiestart. Hjerne-MR eller hoved-CT er påkrævet ved screening for patienter med kendte hjernemetastaser.

5. Har aktuelle hæmatologiske maligniteter, akut eller kronisk leukæmi
6. Har en anden primær malignitet, som efter hovedefterforskerens vurdering kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne
7. Har tidligere maligniteter inden for de sidste 3 år forud for studieoptagelse. Patienter med carcinom in situ af enhver oprindelse og patienter med tidligere maligniteter, som fuldførte kurativ intent-behandling, og hvis sandsynlighed for tilbagefald er meget lav, som vurderet af hovedforskeren, vil forblive kvalificerede til denne undersøgelse. Den primære investigator vil godkende indskrivning af patienter med tidligere maligniteter i remission, før disse patienter indskrives.
8. Er i øjeblikket tilmeldt et klinisk forsøg, der involverer et forsøgsprodukt eller enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse
9. Har deltaget inden for de sidste 28 dage i et klinisk forsøg med et forsøgsprodukt.
10. Har tidligere gennemført eller trukket sig fra denne undersøgelse eller enhver anden undersøgelse, der undersøger en ERK1/2-hæmmer.
11. Havde tidligere behandling med en ERK1/2-hæmmer.
12. Havde forudgående kemoterapi inden for 3 uger efter studieregistrering.
13. Havde tidligere ikke-CNS-stråling inden for 2 uger efter studieregistrering. Se eksklusionskriteriet #4 for patienter, der har krævet stråling for CNS-sygdom.
14. Hvis kvinden er gravid, ammer eller planlægger at blive gravid.
15. Bruger i øjeblikket samtidig medicin, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4.

16. Har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse.

    1. Dette omfatter kardiogen synkope, ventrikulære arytmier, historie med pludseligt hjertestop eller svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling.
    2. Dette omfatter patienter med tegn på interstitiel lungesygdom (ILD) (ikke kun alvorlig og/eller ukontrolleret ILD) og enhver historie med svær ILD.