ERK1/2 抑制剂 (LY3214996) 与 Abemaciclib 组合的篮子试验。

纳入标准：

具有晚期不可切除或转移性癌症的组织学或细胞学诊断（美国癌症分期标准联合委员会）（Edge 等人，2009 年）。

2. 根据研究者的判断，患者必须是试验性治疗的合适人选，无论是在可用的标准疗法（根据可用的当地指南）未能为其疾病提供临床益处之后，还是在患者拒绝标准疗法之后。

3. 使用 CLIA 认证的下一代测序测试进行如下定义的以下更改之一：

一种。 BRAF、RAF1、MEK1/2 或 ERK1/2 中的点突变，之前已被定性为功能获得性突变。 这些突变必须指定为功能获得，如 OncoKB 和/或 JAX-CKB 数据库中所列。 一世。患有先前接受过 RAF 和/或 MEK 抑制治疗的 BRAF V600E 的 NSCLC 患者将被排除在外。

二.将包括除 NSCLC 以外的其他肿瘤类型且携带 BRAF V600E 突变的患者，这些患者已经接受过治疗并在先前的 BRAF 和/或 MEK 抑制作用下进展。

三. 携带 BRAF V600E 的 NSCLC 患者只有在他们不是 FDA 批准的治疗的候选人时才会被招募

1. RAF1 的扩增定义为相应基因的 >6 个拷贝。
2. BRAF、RAF1、MEK1/2 或 ERK1/2 是融合伙伴的基因融合；其中融合被确定为帧内；保留了 BRAF、RAF1、MEK1/2 或 ERK1/2 的激酶结构域。

3. 导致 NF1 功能丧失的点突变、移码插入/缺失、剪接位点突变或终止增益突变。

   4. 有适合活检的可测量疾病。 如果活检在手术时被认为是不安全的，患者将仍然有资格参加研究。

   5. 必须能够提供书面知情同意书和 HIPAA 授权才能发布个人健康信息。

   6. 在注册方案治疗之前的 21 (+/-7) 天内，东部合作肿瘤学（组 (ECOG) 量表（Oken 等人，1982 年）的表现状态 (PS) 为 0 或 1。

   7. 在研究性治疗的第一剂之前，已经停止先前的全身治疗 > 3 周的癌症治疗。 除脱发外，患者必须解决先前化疗、手术或放疗的所有临床显着毒性作用，达到美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版 ≤ 1 级。

   8. 具有足够的器官功能，定义如下：实验室值（缩写：ALT = 丙氨酸氨基转移酶；AST = 天冬氨酸氨基转移酶；ANC = 绝对中性粒细胞计数；ULN = 正常上限。） 血液学 ANC ≥1.5 × 109/L 血小板 ≥100 × 109/L 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 在基线血液学特征前 1 周内不允许输血以将患者的血红蛋白水平提高至 9 g/dL 肝脏总胆红素 ≤1.5 × ULN 或 <2.0 mg/dL 吉尔伯特病患者 ALT 和 AST ≤2.5 × ULN 或 ≤5 × ULN 如果肝脏有肿瘤受累 肾血清肌酐或 计算的肌酐清除率（见附录 3） ≤1.5 × ULN 或 ≥50毫升/分钟

   9. 筛选时至少年满 18 岁。

   10. 男性患者是不育的（包括通过输精管切除术后精液分析确认的输精管切除术），或者同意使用有效的避孕方法而不捐献精子，或者从第一剂研究开始完全戒除异性性行为治疗、研究期间以及最后一剂研究治疗后至少 6 个月。

   11. 是无生育潜力的女性患者（在进行子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术或绝经后手术绝育），或者是通过血清妊娠试验证实未怀孕的有生育能力的女性患者在接受第一剂研究治疗药物前 14 (+/-7) 天内并且同意使用 2 种节育方法（激素或宫内节育加屏障方法）或在研究期间完全戒除异性行为至少 6 天最后一剂研究治疗药物后数月。

   12. 能吞服胶囊或药片 13. 根据研究者的判断，估计预期寿命≥12 周。

排除标准：

1. 有严重的伴随全身性疾病（例如，活动性感染或胃肠道疾病导致临床上显着的症状，如恶心、呕吐或腹泻，或严重的免疫抑制），研究者认为这会损害患者坚持治疗的能力协议。
2. 患有或已知激活/再激活的甲型、乙型或丙型肝炎（不需要筛查）。

3. 不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染被视为不合格。 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的 HIV 感染患者有资格参加该试验。

   符合以下标准的已知 HIV 阳性患者将被视为符合条件：

   1. CD4 计数 ≥ 350 个细胞/mm3
   2. 检测不到病毒载量
   3. 使用非 CYP 相互作用剂（即 不包括利托那韦）
   4. 没有定义为艾滋病的机会性感染史

4. 有症状且未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或转移（不需要筛查）。

   一种。如果 CNS 转移患者目前未接受皮质类固醇治疗 CNS 转移和/或抗惊厥药，则他们有资格参加本研究。 患者必须距离治疗完成（包括放疗和/或手术）> 4 周，并且在进入研究时临床稳定。 在筛查已知脑转移的患者时需要进行脑部 MRI 或头部 CT。

5. 目前患有血液系统恶性肿瘤、急性或慢性白血病
6. 患有第二原发性恶性肿瘤，根据主要研究者的判断可能会影响结果的解释
7. 在参加研究之前的最后 3 年内患有恶性肿瘤。 任何来源的原位癌患者和既往恶性肿瘤患者完成治愈性意图治疗且其复发的可能性非常低（根据主要研究者的判断）将仍然符合本研究的条件。 在招募这些患者之前，主要研究者将批准招募先前患有缓解期恶性肿瘤的患者。
8. 目前正在参加涉及调查产品或任何其他类型的医学研究的临床试验，这些研究被认为在科学或医学上与本研究不相容
9. 在过去 28 天内参加过涉及研究产品的临床试验。
10. 以前完成或退出本研究或任何其他调查 ERK1/2 抑制剂的研究。
11. 之前接受过 ERK1/2 抑制剂治疗。
12. 在研究注册后 3 周内接受过化疗。
13. 在研究注册后 2 周内接受过非 CNS 放射治疗。 对于需要放射 CNS 疾病的患者，请参阅排除标准#4。
14. 如果是女性，正在怀孕、正在哺乳或计划怀孕。
15. 目前使用的伴随药物是 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂。

16. 有严重和/或不受控制的先前存在的医疗条件，根据研究者的判断，将排除参与本研究。

    1. 这包括心源性晕厥、室性心律失常、心脏骤停病史、休息时严重呼吸困难或需要氧疗。
    2. 这包括有任何间质性肺病 (ILD) 证据（不仅仅是严重和/或不受控制的 ILD）和任何严重 ILD 病史的患者。