Ингибитор Akt/ERK ONC201 в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Фаза 1 и фаза 2: подтвержденный диагноз ранее леченной рецидивирующей и/или рефрактерной лимфомы; включены пациенты с лимфомой центральной нервной системы (ЦНС).
• Пациенты с фазой лейкемии (поражение периферической крови), лимфомой ЦНС [включая заболевание, связанное только с цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ)], не поддающимся измерению заболеванием, желудочно-кишечной (ЖКТ) мантийно-клеточной лимфомой (MCL) или MCL костного мозга (BM) также подходят. ; желудочно-кишечный тракт или костный мозг или селезенка допускаются только пациенты и будут анализироваться отдельно
• Все нежелательные явления, связанные с предшествующей терапией (химиотерапия, лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство), должны быть разрешены до =< степени 1, за исключением алопеции.
• Пациенты должны быть готовы к переливанию продуктов крови
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или меньше
• Креатинин сыворотки < 2,0 мг/дл
• Билирубин сыворотки < 1,5 мг/дл
• Количество тромбоцитов > 50 000/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм^3
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2 x верхний предел нормы или < 5 x верхний предел нормы, если присутствуют метастазы в печени
• Желание и способность участвовать во всех процедурах и терапии, связанных с исследованием, включая глотание капсул без затруднений
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче и должны быть готовы использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; приемлемые методы контроля рождаемости включают презервативы с противозачаточными пеной, противозачаточные таблетки, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства, противозачаточные пластыри, внутриматочные спирали (ВМС) или диафрагмы со спермицидным гелем; пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции (т. е. презервативы с пеной для контроля над рождаемостью или диафрагму со спермицидным гелем) во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста; контрацепция должна быть на месте по крайней мере за 2 недели до начала исследуемого лечения; женщина детородного возраста – половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
• Пациент должен говорить по-английски [только заполнение Описи симптомов доктора медицины Андерсона (MDASI)]

Критерий исключения:

• Любое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемую инфекцию, активную/симптоматичную ишемическую болезнь сердца, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), почечную недостаточность, активное кровотечение или психическое заболевание, которое, по мнению исследователей подвергает пациента неприемлемому риску или может помешать субъекту подписать форму информированного согласия
• Беременные или кормящие женщины
• Использование любой стандартной/экспериментальной лекарственной терапии против лимфомы, включая стероиды (доза дексаметазона >= 4 мг/день или преднизон >= 20 мг/день), в течение 3 недель после начала исследования или использование любой экспериментальной немедикаментозной терапии (например, инфузии донорских лейкоцитов/мононуклеарных клеток) в течение 56 дней после начала лечения исследуемым лекарственным средством; гидроксимочевина разрешена за 24 часа до первой дозы исследуемого препарата у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК) в течение 16 недель или аутологичная ТСК в течение 8 недель после начала терапии (пациенты, которым требуется иммуносупрессивная терапия, не подходят в течение 60 дней после начала терапии).
• Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе; пациенты с активной инфекцией гепатита В (не включая пациентов с предшествующей вакцинацией против гепатита В или положительными антителами к гепатиту В в сыворотке); Инфицирование гепатитом С разрешено, если нет активного заболевания и оно подтверждено консультацией гастроэнтеролога; Скрининг на ВИЧ не требуется для этого исследования
• Значительная невропатия (3–4 степени или 2 степени с болью) в течение 14 дней до включения в исследование.
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, или любое другое желудочно-кишечное заболевание, которое может нарушать всасывание и метаболизм ONC201.
• Крупная операция в течение 4 недель после начала терапии
• У пациента имеется предшествовавшее или сопутствующее злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, представляет больший риск для здоровья и выживания пациента, чем MCL, в течение последующих 6 месяцев на момент согласия; допускается усмотрение следователя
• Пациенты с сердечной недостаточностью класса III и IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфарктом миокарда в предшествующие 6 месяцев и значительными нарушениями проводимости, включая, помимо прочего, атриовентрикулярную (АВ) блокаду второй (2-й) степени, тип II, третью (3-ю) ) блокада степени, удлинение интервала QT (корригированный интервал QT [QTc] > 500 мсек), синдром слабости синусового узла, желудочковая тахикардия, симптоматическая брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту [уд/мин]), гипотензия, головокружение и обмороки; пациенты с активной мерцательной аритмией будут исключены; протокол исключает пациентов, у которых в течение последнего года был стент и по рекомендации их кардиолога необходимо продолжать прием антикоагулянтов, таких как антагонист витамина К, эквивалентный варфарину.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ONC201 или его вспомогательным веществам.
• Острая инфекция, требующая лечения (системные антибиотики, противовирусные или противогрибковые препараты) в течение 14 дней до начала исследования
• Активный алкоголизм или употребление рекреационных наркотиков (оценивается при сборе анамнеза)