Генно-инженерные клетки (аутологичные Т-клетки, трансдуцированные MAGE-A1-специфическим Т-клеточным рецептором) и атезолизумаб для лечения метастатического тройного негативного рака молочной железы, уротелиального рака или немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Тканевое подтверждение тройного негативного рака молочной железы (TNBC), уротелиальной карциномы или немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и экспрессии MAGEA1: участники должны иметь метастатическое заболевание. Подтверждение диагноза должно быть выполнено или было проведено путем внутренней патологоанатомической экспертизы архивной, начальной или последующей биопсии или другого патологического материала в Центре исследования рака Фреда Хатчинсона (FHCRC)/Альянсе по лечению рака Сиэтла (SCCA)/Медицинском центре Вашингтонского университета (UWMC) . Пациенты с TNBC должны соответствовать определению Американского общества клинической онкологии - Колледжа американских патологоанатомов (ASCO-CAP) отрицательной экспрессии эстрогена, прогестерона и рецептора HER2. Исходная ткань будет окрашена для подтверждения экспрессии MAGE-A1.
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1: участники должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно целевое поражение, которое может быть измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) >= 10 мм, за исключением лимфатических узлов, в этом случае по короткой оси должен быть >= 15 мм. Исходная визуализация (например, диагностическая компьютерная томография [КТ] грудной клетки/живота/таза и визуализация пораженной конечности в зависимости от ситуации), визуализация головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или КТ) должны быть получены в течение 45 дней до начала лечения. первая запланированная инфузия FH-MAGEA1-A2TCR. МРТ можно заменить КТ у пациентов, которым невозможно провести КТ с контрастом.
• Предшествующее лечение стандартными методами лечения (SOC), одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, у которых есть действенные соматические мутации или изменения в EGFR, ROS1 и ALK с вариантами лекарственной терапии, одобренными FDA, будут иметь право на участие в исследовании только после того, как будет предложено или получено лечение с помощью таргетной терапии для этих мутаций. Пациенты с уротелиальной карциномой, которые являются кандидатами на энфортумаб ведотин (энфортумаб ведотин-ejfv), будут иметь право на участие в исследовании после того, как было предложено или получено предварительное лечение энфортумабом ведотин-ejfv.
• Предшествующее лечение ингибитором оси PD-1: пациентам в фазе I/2 должна быть предложена или ранее проводилась терапия по крайней мере одной дозой ингибитора оси PD-L1 (например, моноклональные антитела, ингибирующие PD-1 или PD-L1, такие как пембролизумаб, ниволумаб, авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб). Если они были получены, у них должно быть либо прогрессирование, либо все еще обнаруживаемое заболевание, и не развилась токсичность 3 или более высокой степени токсичности по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) во время лечения. Пациенты могли получить 1 или более предыдущих системных схем лечения метастатического ТНРМЖ или НМРЛ. Нет верхнего предела для предыдущих схем. Пациенты могли ранее получать анти-PD-1/анти-PD-L1 в неоадъювантной или адъювантной терапии.
• HLA типа HLA-A*02:01: участники должны быть HLA-A*02:01, чтобы вводить трансгенные Т-клетки, чтобы обеспечить распознавание комплексов антиген-MHC. HLA-типирование следует определять с помощью молекулярного подхода в клинической лаборатории, имеющей лицензию на HLA-типирование.
• Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять > 3 месяцев при включении в исследование.
• Способен понять и предоставить письменное информированное согласие
• В случае фертильности готовность соответствовать репродуктивным требованиям
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Опухолевая ткань, поддающаяся безопасной биопсии, и субъект, желающий пройти серийную биопсию опухоли: в случае отсутствия опухолевой ткани, доступной для биопсии, пациенты все равно будут рассматриваться для участия по усмотрению спонсора и после консультации с исследователем. Аналогичным образом, если исследователь определит, что биопсия не может быть безопасно выполнена по клиническим причинам, биопсия может быть отменена или назначена на другое время после согласования плана со спонсором.
• Участникам должно быть не менее трех недель после последнего системного лечения на момент сбора клеток: должно пройти не менее 3 недель после любого: иммунотерапия (например, инфузии Т-клеток, иммуномодулирующие агенты, интерлейкины, вакцины), низкомолекулярная или химиотерапия. лечение рака, другие исследуемые агенты. Для радиации не существует периода вымывания, если облученное поражение не является поражением, оцениваемым для измерений RECIST в протоколе. Разрешены бисфосфонаты, но одновременное лечение ингибиторами лиганда RANK (например, деносумабом) не допускается в течение 8 недель лечения.
• Креатин сыворотки < 2,5 мг/дл или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 30 мл/мин.
• Общий билирубин (tBili) < 3,0 мг/дл. Пациенты с подозрением на синдром Жильбера могут быть включены, если Tbili > 3, но нет других признаков печеночной дисфункции.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• =< одышка 1 степени и насыщение кислородом (SaO2) >= 92% на окружающем воздухе. Если тесты функции легких (PFT) выполняются на основании клинической оценки лечащего врача, у пациентов с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (FEVI) >= 50% от прогнозируемого и тестом способности к диффузии моноксида углерода (DLCO) (с поправкой) > = 40% прогнозируемых будут соответствовать требованиям
• Пациенты в возрасте 60 лет и старше должны пройти оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение 60 дней до включения в исследование. ФВ ЛЖ может быть определена с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA), а фракция выброса левого желудочка должна быть >= 35%. Кардиологическая оценка для других пациентов остается на усмотрение лечащего врача.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 500 клеток/мм^3

Критерий исключения:

• Экспрессия HLA B*4901: участники будут исключены из-за риска аллореактивности.
• Участники детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до зачисления. Способность к деторождению определяется как женщины, не подвергшиеся хирургической стерилизации и не находящиеся в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года).
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующие иммуносупрессивной терапии, исключаются. Исключения в каждом конкретном случае возможны с одобрения главного исследователя (PI)
• Предыдущая трансплантация паренхиматозных органов или трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: Пациенты с трансплантацией почки будут рассматриваться в индивидуальном порядке, требуя обсуждения с ИП. В случае трансплантации почки пациент должен иметь доступ к диализу, план диализа, поддерживающего нефролога, готовность прекратить иммуносупрессию трансплантата и выразить понимание того, что возможным результатом является отторжение. Диализ или расходы, связанные с трансплантацией почки, не будут подтверждены исследованием. Участники, перенесшие какие-либо другие трансплантации твердых органов, будут исключены, как и те, у кого в анамнезе была трансплантация аллогенных стволовых клеток.
• Кортикостероидная терапия в дозе, эквивалентной > 0,5 мг/кг эквивалента преднизолона в день.
• Одновременное использование других исследуемых противораковых агентов
• Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) или другое активное гематологическое злокачественное новообразование
• Активная неконтролируемая инфекция: участники с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с числом лимфоцитов CD4 > 500 клеток/мм^3, считаются контролируемыми, как и лица с гепатитом С в анамнезе, успешно завершившие курс лечения. противовирусная терапия с неопределяемой вирусной нагрузкой, а также пациенты с гепатитом В, у которых в соответствии со стандартной практикой гепатит хорошо контролируется лекарствами (например, АСТ и АЛТ < 5 x ВГН)
• У участников не может быть неконтролируемого или сопутствующего заболевания, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Участники с небольшими бессимптомными метастазами в головной мозг (<1 см) или с метастазами в головной мозг, ранее получавшие хирургическое вмешательство или лучевую терапию, будут рассматриваться для включения по усмотрению главного исследователя при условии соблюдения других критериев приемлемости.
• Для пациентов в фазе 1/2, степени 3 или выше иммуноопосредованной токсичности любого ранее блокирующего агента оси PD-L1
• Активное лечение предшествующих иммунозависимых нежелательных явлений любой иммунотерапии: участники, получающие продолжающееся лечение предшествующих серьезных иммунозависимых нежелательных явлений, исключаются, за исключением гормональных добавок или терапии кортикостероидами в эквиваленте до 0,5 мг/кг преднизолона в день, если не одобрено иное. по ИП
• У участников исследования не должно быть серьезного активного основного неврологического заболевания, если только оно не одобрено PI. Допустима невропатия, связанная с диабетом или предшествующей химиотерапией.
• Другой медицинский, социальный или психиатрический фактор, препятствующий медицинскому назначению и/или способности участвовать в исследовании, как это определено PI