Анти-PD-1 антитело в комбинации с ингибитором гистондеацетилазы у пациентов с распространенным раком шейки матки

Критерии включения:

1. Подписанная информированная форма согласия (ИФС).
2. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз метастатического, рецидивирующего или персистирующего плоскоклеточного рака, аденосквамозной карциномы или аденокарциномы шейки матки, который не поддается радикальному лечению хирургическим путем и/или лучевой терапией.
3. Возраст ≥ 18 лет и ≤ 70 лет.
4. Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST v1.1; измеримые поражения определяются как те, которые можно точно измерить хотя бы в одном измерении (наибольший диаметр для записи ≥ 10 мм при компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ); лимфатический узел должен иметь короткую ось ≥ 15 мм. Опухоли в ранее облученной области будут обозначены как "нецелевые" поражения, если не документирована прогрессия или не получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
5. Статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни превышает 3 месяца.

7. Пациенты должны иметь прогрессирование как минимум на одной линии платиносодержащей системной терапии.

   Примечание: Предшествующая адъювантная терапия НЕ считается системной химиотерапевтической схемой для лечения рецидивирующего, персистирующего или метастатического рака шейки матки. Однако адъювантная химиотерапия может считаться одной предшествующей схемой у пациентов, у которых рецидив произошел во время или в течение 6 месяцев после завершения терапии.

8. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, определяемую следующими критериями:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) (≥ 1,5×10^9/л), гемоглобин ≥ 90 г/л, тромбоциты ≥ 80×10^9/л
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (однако пациенты с известными метастазами в печень, у которых уровень АСТ или АЛТ ≤ 5 × ВГН, могут быть включены)
   • Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН или скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
   • Исходный альбумин ≥ 28 г/л
   • Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) ≤ 1 × ВГН (однако пациенты с уровнями свободного трийодтиронина [свТ3] или свободного тироксина [свТ4] ≤ 1 × ВГН могут быть включены)

Критерии исключения:

1. Предшествующее воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек, включая, но не ограничиваясь другими анти-PD-1 и анти-PD-L1 антителами, или предшествующее воздействие ингибиторов HDAC.
2. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (>10 мг преднизона ежедневно или эквиваленты) или другими иммунодепрессивными препаратами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Кортикостероиды для местного применения, назальный спрей и ингаляционные стероиды разрешены.
3. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения. Альтернативные методы лечения (такие как тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешены.
4. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь застойной сердечной недостаточностью (класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] > 2), нестабильной или тяжелой стенокардией, тяжелым острым инфарктом миокарда в течение 1 года до включения, наджелудочковой или желудочковой аритмией, требующей медицинского вмешательства, или интервалом QT у мужчин ≥ 450 мс, у женщин ≥ 470 мс.
5. Артериальный или венозный тромбоз в течение 6 месяцев до включения
6. Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст. несмотря на прием антигипертензивных препаратов.
7. Протеинурия ≥ (++) или общий белок в моче за 24 часа > 1,0 г.
8. Нарушения свертываемости крови (МНО > 2,0, ПВ > 16 с), со склонностью к кровотечениям или получающие тромболитическую или антикоагулянтную терапию.
9. Известные активные метастазы в центральной нервной системе.
10. Пациенты имели диагностированный и/или леченный дополнительный злокачественный процесс в течение последних 5 лет. Исключения включают базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые прошли потенциально радикальную терапию.
11. Известный анамнез иммунодефицита, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или другое приобретенное или врожденное иммунодефицитное заболевание.
12. Известный активный гепатит B или гепатит C.