Anti-PD-1 protilátka v kombinaci s inhibitorem histon deacetylázy u pacientů s pokročilým karcinomem děložního hrdla

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas (ICF).
2. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu metastatického, recidivujícího nebo perzistujícího dlaždicobuněčného karcinomu, adenoskvamózního karcinomu nebo adenokarcinomu děložního hrdla, který není vhodný k léčbě s kurativním záměrem chirurgickým výkonem a/nebo radioterapií.
3. Věk ≥ 18 let a ≤ 70 let.
4. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1; měřitelné léze jsou definovány jako ty, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr k zaznamenání je ≥ 10 mm při výpočetní tomografii (CT), magnetické rezonanci (MRI); lymfatická uzlina musí mít krátkou osu ≥ 15 mm.
   Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud není dokumentována progrese nebo není provedena biopsie k potvrzení perzistence alespoň 90 dnů po ukončení radioterapie.
5. Výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Předpokládaná délka života přesahuje 3 měsíce.

7. Pacienti musí mít progresi po alespoň jedné linii systémové terapie na bázi platiny.

   Poznámka: Předchozí adjuvantní terapie se NEZAPOČÍTÁVÁ jako systémový chemoterapeutický režim pro léčbu recidivujícího, perzistujícího nebo metastatického karcinomu děložního hrdla.
   Avšak adjuvantní chemoterapie může být započtena jako jeden předchozí režim u pacientek, které měly recidivu během léčby nebo do 6 měsíců po jejím ukončení.

8. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů definovanou následujícími kritérii:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) (≥ 1,5×10^9/l), hemoglobin ≥ 90 g/l, trombocyty ≥ 80×10^9/l
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5×horní hranice normy (ULN)
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN (avšak pacientky se známými jaterními metastázami, které mají hladinu AST nebo ALT ≤ 5×ULN, mohou být zařazeny)
   • Kreatinin v séru ≤ 1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroftova-Gaultova formule)
   • Základní albumin ≥ 28 g/l
   • Hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) ≤ 1×ULN (avšak pacientky s hladinami volného trijodtyroninu (FT3) nebo volného tyroxinu (FT4) ≤ 1×ULN mohou být zařazeny)

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí expozice inhibitorům imunitních kontrolních bodů, včetně, ale ne omezeno na jiné protilátky anti-PD-1 a anti-PD-L1, nebo předchozí expozice inhibitorům HDAC.
2. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentů) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů před první dávkou studijního léku.
   Kortikosteroidy pro topické použití, nosní sprej a inhalační steroidy jsou povoleny.
3. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu.
   Alternativní léčby (jako tyroxin, inzulin nebo fyziologické kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) jsou povoleny.
4. Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale ne omezeno na městnavé srdeční selhání (Newyorská srdeční asociace [NYHA] třída > 2), nestabilní nebo těžká angina pectoris, těžký akutní infarkt myokardu do 1 roku před zařazením, supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující lékařský zásah, nebo interval QT muži ≥ 450 ms, ženy ≥ 470 ms.
5. Arteriální nebo žilní trombóza do 6 měsíců před zařazením
6. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický tlak ≥ 100 mmHg navzdory antihypertenzivům.
7. Proteinurie ≥ (++) nebo celkový protein v moči za 24 hodin > 1,0 g.
8. Koagulační abnormality (INR > 2,0, PT > 16 s), se sklonem ke krvácení nebo které podstupují trombolytickou nebo antikoagulační terapii.
9. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému.
10. Pacientky měly diagnostikovaný a/nebo léčený další maligní nádor v posledních 5 letech.
    Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, dlaždicobuněčný karcinom kůže nebo cervikální karcinom in situ, který podstoupil potenciálně kurativní léčbu.
11. Známá anamnéza imunodeficience včetně viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jiného získaného nebo vrozeného imunodeficitního onemocnění.
12. Známá aktivní hepatitida B nebo hepatitida C.