Anti-PD-1-antistof kombineret med histone deacetylase-hæmmer hos patienter med fremskreden livmoderhalskræft

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeerklæring (ICF).
2. Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af metastatisk, tilbagevendende eller vedvarende pladecellekarcinom, adenosquamøst karcinom eller adenokarcinom i livmoderhalsen, som ikke er egnet til kurativ behandling med kirurgi og/eller stråleterapi.
3. Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år.
4. Patienter skal have målbare sygdom per RECIST v1.1; målbare læsioner defineres som dem, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter skal registreres som ≥ 10 mm med computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI); et lymfeknude skal være ≥ 15 mm i kort akse. Tumorer inden for et tidligere bestrålet område vil blive betegnet som "non-target" læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der tages en biopsi for at bekræfte vedvarende sygdom mindst 90 dage efter afslutning af stråleterapien.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.
6. Forventet levetid overstiger 3 måneder.

7. Patienter skal have progression efter mindst én linje af platinabaseret systemisk terapi.

   Bemærk: Tidligere adjuvans terapi tæller IKKE som et systemisk kemoterapeutisk regime til behandling af tilbagevendende, vedvarende eller metastatisk livmoderhalskræft. Dog kan adjuvans kemoterapi tælle som et tidligere regime hos patienter, der havde tilbagefald under eller inden for 6 måneder efter afslutning af terapi.

8. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) (≥ 1,5×10^9/L), hæmoglobin på ≥ 90 g/L, trombocytter ≥ 80 ×10^9/L
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre grænseværdi (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (dog kan patienter med kendt levermetastase, der har AST eller ALT-niveau ≤ 5 × ULN, inkluderes)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
   • Baseline albumin ≥ 28 g/L
   • Thyroid-stimulerende hormon (TSH) niveauer ≤ 1 × ULN (dog kan patienter med frie Triiodthyronin [FT3] eller frie Thyroxin [FT4] niveauer ≤ 1 × ULN inkluderes)

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere eksponering for immuncheckpoint-hæmmere, herunder men ikke begrænset til andre anti-PD-1 og anti-PD-L1 antistoffer, eller tidligere eksponering for HDAC-hæmmere.
2. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller ækvivalenter) eller andre immundæmpende lægemidler inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Kortikosteroider til lokal brug, næsespray og inhalerede steroider er tilladt.
3. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling. Alternative behandlinger (såsom thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider til binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse > 2), ustabil eller svær angina, svær akut myokardieinfarkt inden for 1 år før inklusion, supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver medicinsk intervention, eller QT-interval mand ≥ 450 ms, kvinde ≥ 470 ms.
5. Arteriel eller venøs trombose inden for 6 måneder før inklusion
6. Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk tryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk tryk ≥ 100 mmHg trods antihypertensiv medicin.
7. Proteinuri ≥ (++) eller 24 timers total urinprotein > 1,0 g.
8. Koagulationsforstyrrelser (INR > 2,0, PT > 16s), med tendens til blødning eller modtager trombolytisk eller antikoagulerende terapi.
9. Har kendt aktiv centralnervesystemmetastase.
10. Patienter har haft diagnosticeret og/eller behandlet yderligere malignitet inden for de sidste 5 år. Undtagelser inkluderer basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt kurativ terapi.
11. Har kendt historie med immundefekt inklusive human immundefektvirus (HIV), eller anden erhvervet eller medfødt immundefekt sygdom.
12. Har kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C.