Anti-PD-1-Antikörper kombiniert mit Histon-Deacetylase-Inhibitor bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnetes Einverständnisformular (ICF).
2. Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von metastasierendem, rezidivierendem oder persistierendem Plattenepithelkarzinom, adenosquamösem Karzinom oder Adenokarzinom des Gebärmutterhalses haben, das für eine kurative Behandlung mit Operation und/oder Strahlentherapie nicht geeignet ist.
3. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre.
4. Patienten müssen gemäß RECIST v1.1 messbare Erkrankungen aufweisen; messbare Läsionen sind definiert als solche, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden können (längster Durchmesser ≥ 10 mm bei Computertomographie [CT], Magnetresonanztomographie [MRI]; ein Lymphknoten muss in der kurzen Achse ≥ 15 mm sein). Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Bereichs werden als „Nicht-Ziel“-Läsionen bezeichnet, es sei denn, ein Fortschreiten wird dokumentiert oder eine Biopsie wird durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1.
6. Lebenserwartung über 3 Monate.

7. Patienten müssen nach mindestens einer Linie platinbasierter systemischer Therapie ein Fortschreiten gezeigt haben.

   Hinweis: Eine vorherige adjuvante Therapie wird NICHT als systemisches Chemotherapieregime für die Behandlung von rezidivierendem, persistierendem oder metastasierendem Gebärmutterhalskrebs gezählt. Allerdings könnte eine adjuvante Chemotherapie als ein vorheriges Regime bei Patienten gezählt werden, die während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie ein Rezidiv hatten.

8. Patienten müssen eine angemessene Organfunktion aufweisen, definiert durch die folgenden Kriterien:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) (≥ 1,5×10^9/L), Hämoglobin ≥ 90 g/L, Thrombozyten ≥ 80 ×10^9/L
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (jedoch können Patienten mit bekannter Lebermetastase, die einen AST- oder ALT-Spiegel ≤ 5 × ULN haben, eingeschlossen werden)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
   • Baseline-Albumin ≥ 28 g/L
   • Thyroid-stimulierendes Hormon (TSH)-Spiegel ≤ 1 × ULN (jedoch können Patienten mit freiem Triiodthyronin [FT3] oder freiem Thyroxin [FT4] Spiegeln ≤ 1 × ULN eingeschlossen werden)

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere anti-PD-1- und anti-PD-L1-Antikörper, oder vorherige Exposition gegenüber HDAC-Inhibitoren.
2. Jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg täglich Prednison oder Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert. Kortikosteroide zur topischen Anwendung, Nasenspray und inhalative Steroide sind erlaubt.
3. Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern. Alternative Behandlungen (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) sind erlaubt.
4. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse > 2), instabile oder schwere Angina, schwerer akuter Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung, supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die medizinische Intervention benötigt, oder QT-Intervall männlich ≥ 450 ms, weiblich ≥ 470 ms.
5. Arterielle oder venöse Thrombose innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
6. Unkontrollierter Bluthochdruck definiert als systolischer Druck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Druck ≥ 100 mmHg trotz blutdrucksenkender Medikamente.
7. Proteinurie ≥ (++) oder 24-Stunden-Gesamturinprotein > 1,0 g.
8. Gerinnungsanomalien (INR > 2,0, PT > 16 s), mit Blutungsneigung oder die thrombolytische oder Antikoagulanzientherapie erhalten.
9. Bekannte aktive zentrale Nervensystemmetastasen.
10. Patienten hatten innerhalb der letzten 5 Jahre eine diagnostizierte und/oder behandelte zusätzliche Malignität. Ausnahmen umfassen Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder in-situ-Gebärmutterhalskrebs, der eine potenziell kurative Therapie erhalten hat.
11. Bekannte Vorgeschichte von Immundefizienz einschließlich Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) oder andere erworbene oder angeborene immundefiziente Erkrankungen.
12. Bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C.