Przeciwciało anty-PD-1 w połączeniu z inhibitorem deacetylazy histonowej u pacjentek z zaawansowanym rakiem szyjki macicy

Kryteria włączenia:

1. Podpisana świadoma zgoda (ICF).
2. Pacjentki muszą mieć histologicznie potwierdzone rozpoznanie przerzutowego, nawrotowego lub utrzymującego się raka płaskonabłonkowego, raka gruczołowo-płaskonabłonkowego lub gruczolakoraka szyjki macicy, który nie nadaje się do leczenia radykalnego za pomocą chirurgii i/lub radioterapii.
3. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 70 lat.
4. Pacjentki muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST v1.1; mierzalne zmiany definiuje się jako te, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania jako ≥ 10 mm w badaniu tomografii komputerowej [TK], rezonansu magnetycznego [MRI]; węzeł chłonny musi mieć ≥ 15 mm w osi krótkiej). Guzy w obrębie wcześniej napromienianego pola będą określane jako zmiany "niecelowe", chyba że udokumentowano progresję lub pobrano biopsję w celu potwierdzenia utrzymywania się co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii.
5. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Przewidywana długość życia przekracza 3 miesiące.

7. Pacjentki muszą mieć progresję po co najmniej jednej linii ogólnoustrojowej terapii opartej na platynie.

   Uwaga: Wcześniejsza terapia adjuwantowa NIE jest liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapeutyczny w leczeniu nawrotowego, utrzymującego się lub przerzutowego raka szyjki macicy. Jednak chemioterapia adjuwantowa może być liczona jako jeden wcześniejszy schemat u pacjentek, u których doszło do nawrotu w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii.

8. Pacjentki muszą mieć prawidłową funkcję narządów określoną następującymi kryteriami:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) (≥ 1,5×10^9/L), hemoglobina ≥ 90 g/L, płytki krwi ≥ 80 × 10^9/L
   • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN)
   • Aspartaminotransferaza (AST)/alaninotransferaza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (jednak pacjentki ze znanymi przerzutami do wątroby, u których poziom AST lub ALT wynosi ≤ 5 × ULN, mogą być włączone)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
   • Albumina wyjściowa ≥ 28 g/L
   • Poziom hormonu tyreotropowego (TSH) ≤ 1 × ULN (jednak pacjentki z poziomem wolnej trójjodotyroniny [FT3] lub wolnej tyroksyny [FT4] ≤ 1 × ULN mogą być włączone)

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych, w tym, ale nie tylko, inne przeciwciała anty-PD-1 i anty-PD-L1, lub wcześniejsza ekspozycja na inhibitory HDAC.
2. Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>10 mg prednizonu dziennie lub równoważnik) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego. Kortykosteroidy do stosowania miejscowego, spray do nosa i sterydy wziewne są dozwolone.
3. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego. Alternatywne leczenie (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) jest dozwolone.
4. Klinicznie istotne choroby sercowo-naczyniowe, w tym, ale nie tylko, zastoinowa niewydolność serca (klasa New York Heart Association [NYHA] > 2), niestabilna lub ciężka dławica piersiowa, ciężki ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed rekrutacją, arytmia nadkomorowa lub komorowa wymagająca interwencji medycznej, lub odstęp QT u mężczyzn ≥ 450 ms, u kobiet ≥ 470 ms.
5. Zakrzepica tętnicza lub żylna w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją.
6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg pomimo leków przeciwnadciśnieniowych.
7. Białkomocz ≥ (++) lub całkowite białko w moczu z 24 godzin > 1,0 g.
8. Zaburzenia krzepnięcia (INR > 2,0, PT > 16 s), ze skłonnością do krwawień lub otrzymujące terapię trombolityczną lub przeciwzakrzepową.
9. Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
10. Pacjentki miały rozpoznany i/lub leczony dodatkowy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie radykalną terapię.
11. Znana historia niedoboru odporności, w tym zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), lub inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności.
12. Znana aktywna wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.