Anti-PD-1-antistoff kombinert med histondeacetylasehemmer hos pasienter med avansert livmorhalskreft

Inklusjonskriterier:

1. Undertegnet informert samtykkeerklæring (ICF).
2. Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av metastatisk, tilbakevendende eller vedvarende spinocellulært karsinom, adenosquamøst karsinom eller adenokarsinom i livmorhalsen som ikke er egnet for kurativ behandling med kirurgi og/eller stråleterapi.
3. Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år.
4. Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1; målbare lesjoner defineres som de som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter skal registreres som ≥ 10 mm ved datortomografi (CT), magnetisk resonansavbildning (MRI); et lymfeknuter må være ≥ 15 mm i kort akse. Svulster innen et tidligere bestrålt område vil bli betegnet som "ikke-mål" lesjoner med mindre progresjon dokumenteres eller en biopsi tas for å bekrefte vedvarende sykdom minst 90 dager etter fullført stråleterapi.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
6. Forventet levealder overstiger 3 måneder.

7. Pasienter må ha hatt progresjon på minst én linje platina-basert systemisk terapi.

   Merknad: Tidligere adjuvant terapi regnes IKKE som et systemisk kjemoterapiregime for behandling av tilbakevendende, vedvarende eller metastatisk livmorhalskreft. Adjuvant kjemoterapi kan imidlertid regnes som ett tidligere regime hos pasienter som fikk tilbakefall under eller innen 6 måneder etter fullført terapi.

8. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende kriterier:

   • Absolutt neutrofilantall (ANC) (≥ 1,5×10^9/L), hemoglobin ≥ 90 g/L, trombocytter ≥ 80 × 10^9/L
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (pasienter med kjent levermetastase som har AST eller ALT-nivå ≤ 5 × ULN kan imidlertid inkluderes)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininklarering ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
   • Baseline albumin ≥ 28 g/L
   • Thyroid-stimulating hormone (TSH) nivåer ≤ 1 × ULN (pasienter med fritt Triiodotyronin [FT3] eller fritt Thyroxin [FT4] nivåer ≤ 1 × ULN kan imidlertid inkluderes)

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere eksponering for immun-sjekkpunkthemmere, inkludert men ikke begrenset til andre anti-PD-1 og anti-PD-L1 antistoffer, eller tidligere eksponering for HDAC-hemmere.
2. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller ekvivalenter) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før første dose av studielegemiddelet. Kortikosteroider for topisk bruk, nesespray og inhalerte steroider er tillatt.
3. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling. Alternative behandlinger (som tyroksin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) er tillatt.
4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse > 2), ustabil eller alvorlig angina, alvorlig akutt hjerteinfarkt innen 1 år før inkludering, supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever medisinsk intervensjon, eller QT-intervall mann ≥ 450 ms, kvinne ≥ 470 ms.
5. Arteriell eller venøs trombose innen 6 måneder før inkludering
6. Ukontrollert hypertensjon definert som systolisk trykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk trykk ≥ 100 mmHg til tross for antihypertensiva.
7. Proteinuri ≥ (++) eller 24-timers totalt urinprotein > 1,0 g.
8. Koagulasjonsforstyrrelser (INR > 2,0, PT > 16s), med blødningstendens eller som mottar trombolytisk eller antikoagulerende behandling.
9. Har kjente aktive sentralnervesystem-metastaser.
10. Pasienter har hatt en diagnostisert og/eller behandlet annen malignitet de siste 5 årene. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, spinocellulært karsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ terapi.
11. Har en kjent historie med immunsvikt inkludert humant immunsviktvirus (HIV), eller annen ervervet eller medfødt immunsvikt sykdom.
12. Har kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C.