Anticorpo Anti-PD-1 Combinado com Inibidor da Histona Desacetilase em Doentes com Cancro do Colo do Útero Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Formulário de Consentimento Informado (FCI) assinado.
2. Os doentes devem ter diagnóstico histologicamente confirmado de carcinoma de células escamosas metastático, recorrente ou persistente, carcinoma adenoscamoso ou adenocarcinoma do colo do útero que não seja passível de tratamento curativo com cirurgia e/ou radioterapia.
3. Idade ≥ 18 anos e ≤ 70 anos.
4. Os doentes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1; as lesões mensuráveis são definidas como aquelas que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (o maior diâmetro a registar como ≥ 10 mm com tomografia computorizada [TC], ressonância magnética [RM]); um gânglio linfático deve ter ≥ 15 mm no eixo curto. Tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que seja documentada progressão ou seja obtida uma biópsia para confirmar persistência pelo menos 90 dias após a conclusão da radioterapia.
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Expectativa de vida superior a 3 meses.

7. Os doentes devem ter progredido em pelo menos uma linha de terapia sistémica à base de platina.

   Nota: A terapia adjuvante prévia NÃO é contabilizada como um regime quimioterapêutico sistémico para o tratamento do cancro do colo do útero recorrente, persistente ou metastático. No entanto, a quimioterapia adjuvante pode ser contabilizada como um regime prévio em doentes que tiveram recidiva durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia.

8. Os doentes devem ter função orgânica adequada, conforme definido pelos seguintes critérios:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) (≥ 1,5×10^9/L), hemoglobina de ≥ 90 g/L, plaquetas ≥ 80 × 10^9/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (no entanto, doentes com metástases hepáticas conhecidas que tenham nível de AST ou ALT ≤ 5 × LSN podem ser incluídos)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
   • Albumina basal ≥ 28 g/L
   • Níveis de hormona estimulante da tiroide (TSH) ≤ 1 × LSN (no entanto, doentes com níveis de Triiodotironina livre [FT3] ou Tiroxina livre [FT4] ≤ 1 × LSN podem ser incluídos)

Critérios de Exclusão:

1. Exposição prévia a inibidores de pontos de verificação imunológicos, incluindo, mas não se limitando a outros anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1, ou exposição prévia a inibidores de HDAC.
2. Qualquer condição que requeira tratamento sistémico com corticosteroides (>10 mg diários de prednisona ou equivalentes) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Corticosteroides para uso tópico, spray nasal e esteroides inalados são permitidos.
3. Doenças autoimunes ativas que requeiram tratamento sistémico. Tratamentos alternativos (como tiroxina, insulina ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) são permitidos.
4. Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a insuficiência cardíaca congestiva (classe da New York Heart Association [NYHA] > 2), angina instável ou grave, enfarte agudo do miocárdio grave dentro de 1 ano antes da inclusão, arritmia supraventricular ou ventricular que necessite de intervenção médica, ou intervalo QT masculino ≥ 450 ms, feminino ≥ 470 ms.
5. Trombose arterial ou venosa dentro de 6 meses antes da inclusão.
6. Hipertensão não controlada definida como pressão sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão diastólica ≥ 100 mmHg apesar de medicamentos anti-hipertensores.
7. Proteinúria ≥ (++) ou proteína total na urina de 24 horas > 1,0 g.
8. Anomalias de coagulação (INR > 2,0, TP > 16s), com tendência hemorrágica ou que estejam a receber terapia trombolítica ou anticoagulante.
9. Tem metástases conhecidas ativas do sistema nervoso central.
10. Os doentes tiveram um diagnóstico e/ou tratamento de uma neoplasia maligna adicional nos últimos 5 anos. Exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou cancro do colo do útero in situ que tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa.
11. Tem um historial conhecido de imunodeficiência incluindo vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou outra doença imunodeficiente adquirida ou congénita.
12. Tem Hepatite B ou Hepatite C ativa conhecida.