PAnitumumab REChallenge, за которым следует REgorafenib, по сравнению с обратной последовательностью (PARERE)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет.
• Письменное информированное согласие на молекулярные анализы.
• Гистологически подтвержденный диагноз КРР.
• По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST1.1
• ECOG PS ≤ 1.
• мКРР ранее лечился от метастатического заболевания фторпиримидином, оксалиплатином, иринотеканом и антиангиогенными моноклональными антителами (бевацизумаб или афлиберцепт) или не рассматривался как кандидат на лечение.
• RAS (кодоны 12, 13, 59, 61, 117 и 146 генов KRAS и NRAS) и BRAF (мутация V600E) wt статус первичного колоректального рака или связанных с ним метастазов (оценка местной лаборатории).
• Предыдущая анти-EGFR-содержащая терапия первой линии, давшая, по крайней мере, частичный ответ или стабильное заболевание в течение ≥ 6 месяцев.
• Между окончанием введения анти-EGFR первой линии и скринингом прошло не менее 4 месяцев.
• По крайней мере, одна линия терапии между окончанием введения анти-EGFR первой линии и скринингом.
• Наличие образца плазмы для жидкой биопсии в течение 28 дней до регистрации.
• RAS (кодоны 12, 13, 59, 61, 117 и 146 генов KRAS и NRAS) и BRAF (мутация V600E) wt статус ct-DNA при скрининге (центральная лабораторная оценка с помощью IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF Mutation Test) .
• Письменное информированное согласие на исследуемое лечение и процедуры.
• Продолжительность жизни не менее 12 недель.
• Наличие архивной опухолевой ткани (первичной опухоли и метастазов или хотя бы одного из двух) для анализа биомаркеров.
• Наличие биологических образцов для трансляционного молекулярного анализа.
• Нейтрофилы ≥1,5 x 109/л, тромбоциты ≥100 x 109/л, Hgb ≥ 9 г/дл.
• Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВНЛ), ASAT (SGOT) и/или ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (или <5 x UNL в случае метастазов в печень), щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x UNL ( или <5 x UNL в случае метастазов в печень).
• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин или креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x UNL.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность при исходном посещении. Для этого исследования женщины детородного возраста определяются как все женщины после полового созревания, за исключением случаев, когда они находятся в постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев, хирургически бесплодны или сексуально неактивны. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. . Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно.
• Субъекты и их партнеры должны быть готовы избегать беременности во время испытания и в течение 8 недель после последнего пробного лечения. Субъекты мужского пола, имеющие партнеров-женщин детородного возраста, и субъекты-женщины детородного возраста должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию, одобренную исследователем (барьерная контрацепция или оральная контрацепция).
• Воля и способность соблюдать протокол.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение регорафенибом.
• Лучевая терапия на любой участок в течение 4 недель до исследования.
• Нелеченые метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга или первичные опухоли головного мозга.
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия и гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистое заболевание, например нарушения мозгового кровообращения (≤6 месяцев), инфаркт миокарда (≤6 месяцев), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• Любая предшествующая венозная тромбоэмболия ≥ NCI CTCAE Grade 4.
• Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
• Другие сопутствующие злокачественные новообразования или злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 5 лет, за исключением локализованной базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы или рака шейки матки in situ.
• Отсутствие физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции или неспособность принимать пероральные препараты.
• Известная гиперчувствительность к пробным препаратам или гиперчувствительность к любому другому компоненту пробных препаратов.
• Любые сопутствующие препараты, противопоказанные для использования с пробными препаратами в соответствии с информацией о продукте фармацевтических компаний.
• Диагноз интерстициального пневмонита или легочного фиброза.
• Активные неконтролируемые инфекции или другие клинически значимые сопутствующие заболевания, противопоказывающие применение панитумумаба и регорафениба.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до включения в исследование или 2 периода полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше).
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность или без него на исходном уровне. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться неспособными к деторождению. Сексуально активные мужчины и женщины (детородного возраста), не желающие использовать средства контрацепции (барьерные средства контрацепции или оральные контрацептивы) во время исследования и в течение 8 недель после последнего пробного лечения.