PAnitumumab REchallenge Následuje REgorafenib versus reverzní sekvence (PARERE)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let.
• Písemný informovaný souhlas s molekulárními analýzami.
• Histologicky prokázaná diagnóza CRC.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST1.1
• ECOG PS ≤ 1.
• mCRC, který byl dříve léčen pro metastatické onemocnění fluoropyrimidinem, oxaliplatinou, irinotekanem a antiangiogenní monoklonální protilátkou (bevacizumab nebo aflibercept) nebo nebyl považován za kandidáty na léčbu.
• RAS (kodony 12, 13, 59, 61, 117 a 146 genů KRAS a NRAS) a BRAF (mutace V600E) wt status primárního CRC nebo související metastázy (lokální laboratorní posouzení).
• Předchozí léčba první linie obsahující anti-EGFR produkující alespoň částečnou odpověď nebo stabilní onemocnění ≥ 6 měsíců.
• Mezi ukončením první linie podávání anti-EGFR a screeningem uplynuly alespoň 4 měsíce.
• Alespoň jedna linie terapie mezi koncem první linie podávání anti-EGFR a screeningem.
• Dostupnost vzorku plazmy pro tekutou biopsii do 28 dnů před zařazením.
• RAS (kodony 12, 13, 59, 61, 117 a 146 genů KRAS a NRAS) a BRAF (mutace V600E) wt status ct-DNA při screeningu (centrální laboratorní hodnocení pomocí IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF Mutation Test) .
• Písemný informovaný souhlas se studijní léčbou a postupy.
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Dostupnost archivní nádorové tkáně (primární nádor a metastázy nebo alespoň jedna z těchto dvou) pro analýzu biomarkerů.
• Dostupnost biologických vzorků pro translační molekulární analýzy.
• Neutrofily ≥1,5 x 109/l, krevní destičky ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horních normálních limitů (UNL), ASAT (SGOT) a/nebo ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (nebo < 5 x UNL v případě jaterních metastáz), alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x UNL ( nebo <5 x UNL v případě jaterních metastáz).
• Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min nebo sérový kreatinin ≤ 1,5 x UNL.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupní návštěvě negativní krevní těhotenský test. Pro tuto studii jsou ženy ve fertilním věku definovány jako všechny ženy po pubertě, pokud nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 12 měsíců, nejsou chirurgicky sterilní nebo sexuálně neaktivní. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny . Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření FSH nedostatečné.
• Subjekty a jejich partneři musí být ochotni vyhnout se těhotenství během studie a do 8 týdnů po poslední léčbě. Muži s partnerkami ve fertilním věku a ženy ve fertilním věku musí být proto ochotni používat adekvátní antikoncepci schválenou zkoušejícím (bariérové ​​antikoncepční opatření nebo orální antikoncepce).
• Vůle a schopnost dodržovat protokol.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba regorafenibem.
• Radioterapie na jakékoli místo během 4 týdnů před studií.
• Neléčené mozkové metastázy nebo komprese míchy nebo primární mozkové nádory.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
• Nekontrolovaná hypertenze a předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhody (≤ 6 měsíců), infarkt myokardu (≤ 6 měsíců), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání II. stupně podle New York Heart Association (NYHA) nebo vyšší, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) do 6 měsíců od zařazení do studie.
• Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus ≥ NCI CTCAE stupeň 4.
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před první léčbou ve studii.
• Jiné koexistující malignity nebo malignity diagnostikované během posledních 5 let s výjimkou lokalizovaného bazaliomu a spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu děložního čípku in situ.
• Nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu, malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky.
• Známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo přecitlivělost na jakoukoli jinou složku zkoušených léčiv.
• Jakékoli souběžně podávané léky kontraindikované pro použití se zkušebními léky podle informací o produktech farmaceutických společností.
• Diagnóza intersticiální pneumonitidy nebo plicní fibrózy.
• Aktivní nekontrolované infekce nebo jiné klinicky relevantní souběžné onemocnění kontraindikující podávání panitumumabu a regorafenibu.
• Léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během 30 dnů před zařazením nebo 2 poločasy zkoušeného činidla (podle toho, co je delší).
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku s pozitivním nebo žádným těhotenským testem na začátku. Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět. Sexuálně aktivní muži a ženy (ve fertilním věku), kteří nejsou ochotni používat antikoncepci (bariérové ​​antikoncepční opatření nebo perorální antikoncepce) během studie a do 8 týdnů po poslední zkušební léčbě.