PAnitumumab REchallenge seguido de REgorafenib frente a la secuencia inversa (PARERE)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años.
• Consentimiento informado por escrito para análisis moleculares.
• Diagnóstico histológicamente probado de CCR.
• Al menos una lesión medible según RECIST1.1
• ECOG PS ≤ 1.
• CCRm previamente tratado por enfermedad metastásica con, o no considerados candidatos a, fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán y anticuerpo monoclonal antiangiogénico (bevacizumab o aflibercept).
• RAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146 de los genes KRAS y NRAS) y BRAF (mutación V600E) wt estado de CCR primario o metástasis relacionada (evaluación de laboratorio local).
• Tratamiento previo de primera línea que contiene anti-EGFR que produce al menos una respuesta parcial o una enfermedad estable ≥ 6 meses.
• Transcurrieron al menos 4 meses entre el final de la administración de anti-EGFR de primera línea y la selección.
• Al menos una línea de terapia entre el final de la administración de anti-EGFR de primera línea y la detección.
• Disponibilidad de muestra de plasma para biopsia líquida dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• RAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146 de los genes KRAS y NRAS) y BRAF (mutación V600E) wt estado de ct-DNA en la selección (evaluación del laboratorio central mediante IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF Mutation Test) .
• Consentimiento informado por escrito para el tratamiento y los procedimientos del estudio.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Disponibilidad de tejido tumoral de archivo (tumor primario y metástasis o al menos uno de los dos) para el análisis de biomarcadores.
• Disponibilidad de muestras biológicas para análisis moleculares traslacionales.
• Neutrófilos ≥1,5 x 109/L, Plaquetas ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces los límites superiores de la normalidad (UNL), ASAT (SGOT) y/o ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (o < 5 x UNL en el caso de metástasis hepáticas), fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x UNL ( o <5 x UNL en caso de metástasis hepáticas).
• Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min o creatinina sérica ≤1,5 ​​x UNL.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la visita inicial. Para este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 12 meses, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. . Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente.
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo y hasta 8 semanas después del último tratamiento del ensayo. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben, por lo tanto, estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados aprobados por el investigador (medida anticonceptiva de barrera o anticoncepción oral).
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con regorafenib.
• Radioterapia en cualquier sitio dentro de las 4 semanas anteriores al estudio.
• Metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal o tumores cerebrales primarios.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Hipertensión no controlada e historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular, por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤6 meses), infarto de miocardio (≤6 meses), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
• Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio.
• Cualquier tromboembolismo venoso previo ≥ NCI CTCAE Grado 4.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación GI, absceso intraabdominal o sangrado GI activo en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio.
• Otras neoplasias malignas coexistentes o neoplasias malignas diagnosticadas en los últimos 5 años con la excepción del carcinoma de células basales y escamosas localizado o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos orales.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o hipersensibilidad a cualquier otro componente de los fármacos del ensayo.
• Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo de acuerdo con la información del producto de las compañías farmacéuticas.
• Diagnóstico de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.
• Infecciones activas no controladas u otra enfermedad concomitante clínicamente relevante que contraindique la administración de panitumumab y regorafenib.
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o 2 semividas del agente en investigación (lo que sea más largo).
• Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin ella al inicio del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles. Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar la anticoncepción (medida anticonceptiva de barrera o anticoncepción oral) durante el estudio y hasta 8 semanas después del último tratamiento de prueba.